兒童維生素D缺乏與急性毛細(xì)支氣管炎的研究進(jìn)展

馮 韜，楊 凡

毛細(xì)支氣管炎是嬰幼兒中常見的急性下呼吸道感染性疾病，多由呼吸道合胞病毒（RSV）感染所致，少數(shù)由副流感病毒（3型）、肺炎支原體、腺病毒等感染引起。患兒可見毛細(xì)支氣管上皮細(xì)胞壞死、黏膜下充血、水腫及黏液分泌增多等病理改變，而壞死的上皮細(xì)胞及纖維素會使細(xì)小毛細(xì)支氣管管腔堵塞，引起肺氣腫、肺不張等癥狀，誘發(fā)通氣換氣功能障礙、喘憋及低氧血癥，病情嚴(yán)重者可能并發(fā)心力衰竭或呼吸衰竭[1]。目前尚無特效抗病毒藥物治療急性毛細(xì)支氣管炎，主要采取氧療、控制喘息等措施，因此，分析其發(fā)病機(jī)制有重要意義[2]。維生素D（VitD）是促進(jìn)Ⅱ型肺泡細(xì)胞增殖的主要生長因子，與胎兒的肺部發(fā)育有關(guān)。研究顯示，維生素D在促進(jìn)輔助性T細(xì)胞2（Th2）分泌白介素-10及轉(zhuǎn)化因子同時，可下調(diào)免疫球蛋白E（IgE）水平，并減輕氧化應(yīng)激，以緩解哮喘患者支氣管炎癥[3]。而毛細(xì)支氣管炎患兒具有與支氣管哮喘相似的發(fā)病機(jī)制，因此，毛細(xì)支氣管炎患兒體內(nèi)也存在免疫細(xì)胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng)及氣道高反應(yīng)性。國外有學(xué)者報道，毛細(xì)支氣管炎可能是哮喘的首發(fā)表現(xiàn)[4]，因此，推測維生素D缺乏可能與毛細(xì)支氣管炎發(fā)病同樣存在關(guān)聯(lián)。為此，筆者對兒童維生素D缺乏與毛細(xì)支氣管炎發(fā)病的關(guān)系研究進(jìn)展作一綜述。

1 維生素D的生物作用

維生素D是一種脂溶性維生素，維生素D2（麥角鈣化醇）、維生素D3（膽鈣化醇）是維生素D家族的重要成員，可調(diào)節(jié)鈣、磷代謝及骨穩(wěn)定。維生素D在體內(nèi)的重要代謝產(chǎn)物之一是25-(OH)D，其在骨骼、腸道、腎臟等組織細(xì)胞中廣泛存在，可增加胃腸道鈣吸收，在骨骼健康及調(diào)節(jié)神經(jīng)肌肉功能方面發(fā)揮重要作用[5-6]。另一方面維生素D作為一激素前體，于肝臟內(nèi)經(jīng)催化可形成羥基維生素D3，與α-球蛋白結(jié)合而轉(zhuǎn)運(yùn)至腎臟，進(jìn)一步羥化為具有生物活性的類固醇激素，即1,25-(OH)2D3，稱為活性維生素D或激素型維生素D，在機(jī)體防御、炎癥變化、免疫調(diào)節(jié)等相關(guān)病理生理過程中起重要作用。1,25-(OH)2D3具有生物活性，可影響人體免疫功能，減少炎性細(xì)胞因子過度表達(dá)，而增強(qiáng)巨噬細(xì)胞氧化爆發(fā)能力，并刺激中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等的表達(dá)，降低肺部感染率。若維生素D缺乏，可使呼吸道黏膜上皮細(xì)胞發(fā)生變性、角化及增生，導(dǎo)致呼吸道抵抗力降低[7-8]。

2 兒童維生素D缺乏與急性毛細(xì)支氣管炎的關(guān)系

急性毛細(xì)支氣管炎在冬春季發(fā)生率高，起病急、進(jìn)展快、病程長，且具有反復(fù)發(fā)作特征。尹麗明等[9]的調(diào)查結(jié)果顯示，2014～2015年某市毛細(xì)支氣管炎患兒營養(yǎng)性維生素D缺乏率為29.07%，其中2014年總發(fā)生率為31.33%，高于2015年的25.97%，尤其是＜6個月毛細(xì)支氣管炎患兒營養(yǎng)性維生素D缺乏發(fā)病率最高，其次為6個月～1歲患兒，而發(fā)病季節(jié)以冬季多發(fā)。也有研究顯示，在急性毛細(xì)支氣管炎患兒中，血清維生素D水平與季節(jié)特點存在一定關(guān)系[10]。從以上文獻(xiàn)可看出，維生素D缺乏、毛細(xì)支氣管炎發(fā)生率普遍較高，尤其是低齡兒童，闡明兩者關(guān)系及發(fā)病機(jī)制有重要意義。

孫秋鳳等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，嬰兒喘息組、毛細(xì)支氣管炎組、普通肺炎組血清25-(OH)D3水平明顯低于健康對照組，嬰兒喘息組、毛細(xì)支氣管炎組血清25-(OH)D3水平也較普通肺炎組、健康對照組低，血清25-(OH)D3水平＜75 nmol/L組呼吸道病毒檢出陽性率及反復(fù)喘息發(fā)生率也高于血清25-(OH)D3水平≥75 nmol/L組。因此，認(rèn)為病毒感染是嬰兒喘息發(fā)生的主要因素，而維生素D缺乏或不足可能增加反復(fù)喘息風(fēng)險。武平福等[12]也通過研究得出，維生素D缺乏與毛細(xì)支氣管炎發(fā)病及其病情程度有關(guān)的結(jié)論。劉鋼鐵等[13]的研究顯示，毛細(xì)支氣管炎患兒隨病情加重，血清25-(OH)D3水平隨之降低。薛月玲[14]的研究也顯示，重癥毛細(xì)支氣管炎患兒血清25-(OH)D3水平顯著低于輕癥組患兒及對照組患兒，且隨癥狀加重25-(OH)D3水平降低。由此可見，兒童維生素D缺乏與急性毛細(xì)支氣管炎發(fā)病存在一定關(guān)系，維生素D缺乏可能導(dǎo)致毛細(xì)支氣管炎患兒病情加重，兩者關(guān)系密切，進(jìn)一步進(jìn)行分析其機(jī)制有重要意義。

3 兒童維生素D缺乏與急性毛細(xì)支氣管炎關(guān)系的機(jī)制分析

1,25-(OH)D3作為重要免疫調(diào)節(jié)因子，在近年來受到廣泛關(guān)注，其免疫調(diào)節(jié)功能不僅體現(xiàn)于人體骨代謝中，還體現(xiàn)于維持人體內(nèi)在免疫系統(tǒng)平衡。多數(shù)研究證實，嬰幼兒喘息性疾病，如哮喘等發(fā)生與1,25-(OH)D3水平低下有密切關(guān)系，1,25-(OH)D3不足或缺乏會影響兒童肺發(fā)育，并增加呼吸道感染風(fēng)險[15]。費(fèi)新[16]的研究認(rèn)為，缺乏維生素D會改變體內(nèi)IgE水平，使患兒小氣道上層通透性減小，原有防御功能及機(jī)體免疫力也下降，引發(fā)喘息性疾病，繼而增加患兒呼吸道感染率。Ren等[17]認(rèn)為，毛細(xì)支氣管炎與支氣管哮喘有較顯著相關(guān)性，而輔助性T淋巴細(xì)胞亞群Th1/Th2細(xì)胞失衡為毛細(xì)支氣管炎與支氣管哮喘關(guān)系的重要因素。維生素D可對T細(xì)胞、B細(xì)胞及抗原提成細(xì)胞發(fā)揮作用，且可直接作用于Th1、Th2細(xì)胞。當(dāng)維生素D缺乏時，會使調(diào)節(jié)型T細(xì)胞功能降低，Th1/Th2細(xì)胞失衡，致使IgE增多，引發(fā)氣道高反應(yīng)，最終引起哮喘、毛細(xì)支氣管炎等發(fā)作。Chen等[18]認(rèn)為，維生素D-維生素D受體（VDR）信號通路通過阻止核因子кB（NF-кB）激活而下調(diào)bic基因轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致miRNA-155減少或SOCS1翻譯，反饋調(diào)節(jié)單核-巨噬細(xì)胞表面的識別模式受體（TLR4）介導(dǎo)的炎性反應(yīng)。而吳奎等[19]的研究表明，毛細(xì)支氣管炎患兒血清維生素D水平與其外周血單核細(xì)胞TLR4表達(dá)有一定關(guān)聯(lián)，尤其在毛細(xì)支氣管炎病情嚴(yán)重患兒中，治療前外周血單核細(xì)胞TLR4表達(dá)與血清維生素D水平呈負(fù)相關(guān)；而輕度毛細(xì)支氣管炎患兒治療后，單核細(xì)胞TLR4表達(dá)與血清維生素D水平存在一定負(fù)相關(guān)關(guān)系。

4 毛細(xì)支氣管炎的預(yù)防及治療

引起毛細(xì)支氣管炎的病原體多為RSV，約占81.82%[20]。目前針對毛細(xì)支氣管炎尚缺乏公認(rèn)的有效藥物，主要采取對癥支持治療[21]。2014年《毛細(xì)支氣管炎診斷、治療與預(yù)防專家共識》中提出[22]，采用帕利珠單抗用于慢性肺疾病、不足32 w早產(chǎn)兒、先天性心臟病等高?；純侯A(yù)防毛細(xì)支氣管炎，同時提倡勤洗手及母乳喂養(yǎng)。也有研究認(rèn)為，應(yīng)重視毛細(xì)支氣管炎嬰幼兒維生素D的補(bǔ)充，婦女在孕期可補(bǔ)充維生素D，使新生兒維生素D儲存量充足[23]。李鑒州[24]的研究顯示，治療后試驗組咳嗽喘憋、肺部哮鳴音消失時間明顯縮短，采用維生素D治療有效率達(dá)94.6%，高于對照組的80.6%。Rajesh[25]也依據(jù)研究中得出的毛細(xì)支氣管炎患兒維生素D缺乏率高的結(jié)果，而推薦維持血清維生素D在適宜范圍，預(yù)防毛細(xì)支氣管炎的發(fā)生。涂李娟[26]認(rèn)為，維生素D對小嬰兒毛細(xì)支氣管炎的預(yù)防及治療具有積極作用，因此建議，對毛細(xì)支氣管炎進(jìn)行治療時，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，輔以維生素D，有利于緩解患兒臨床癥狀，改善其肺部體征、病情和預(yù)后，防止或減少喘息再發(fā)。

5 總結(jié)與展望

兒童維生素D缺乏與毛細(xì)支氣管炎發(fā)病存在密切關(guān)系，低水平維生素D可能使毛細(xì)支氣管炎病情加重，而免疫功能失調(diào)、炎癥、氣道高反應(yīng)性等是主要機(jī)制。因此，建議在對毛細(xì)支氣管炎患兒進(jìn)行常規(guī)治療同時，補(bǔ)充維生素D，改善機(jī)體免疫水平及抵御能力、肺功能，可減少患兒的喘息發(fā)生率。此外，妊娠婦女在孕期也應(yīng)注意補(bǔ)充維生素D，使新生兒維生素D儲存量充足。