血管平滑肌細胞表型對動脈硬化類疾病的影響

程大艷，吳美平

(上海中醫藥大學附屬市中醫醫院，上海 200071)

收縮型血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cell,VSMCs)是一種處于低分泌狀態的分化型細胞，主要作用是維持血管的收縮性能。由于VSMCs的表型具有可塑性，在受到生物刺激或機械損傷后，表型會由收縮型轉變成合成型，又稱去分化型。合成型VSMCs分泌能力較強，可以大量地增殖、遷移，產生細胞外基質蛋白，導致功能性紊亂、管壁增厚、管腔狹窄、血管順應性降低和血管重塑。表型轉變成合成型是VSMCs增生的前提，能否有效控制這種表型的轉變，是預防心血管疾病產生的關鍵之一。

1 血管平滑肌細胞表型的可塑性

生理狀態下，VSMCs用于調節血管的張力，控制血壓和血流量分布，其增殖、遷移和蛋白的合成能力較低，能夠表達特有的收縮蛋白、離子通道和信號分子。目前已經確認的收縮型VSMCs的基因標志蛋白有：血管肌動蛋白相關蛋白(SM22 alpha,SM22α)、平滑肌肌球蛋白重鏈(SM-MHC)、平滑肌α肌動蛋白(α-SMA)、肌鈣樣蛋白(calponin)、smoothelin-A/B、Telokin、Meta-vinculin、Desmin等。只有在分化的平滑肌細胞中這些目的蛋白才會特異性表達，而當細胞處于增殖、修復或病變狀態時，這些基因的表達就會下調。

合成型VSMCs分泌功能旺盛，具有較強的增殖和遷移能力，基因標志蛋白如：非肌肉肌球蛋白重鏈-B(non-muscle myosin heavy chain isofrom-B)、骨橋蛋白(OPN)、基質糖蛋白(MGP)、細胞視黃醇結合蛋白(CRBP-1)、表皮生長因子(EGF)、表皮調節素(epiregulin)、彈性蛋白原(tropoelastin)和凝血酶敏感蛋白(thrombospondin)等，在VSMCs表性轉換成合成型時，胚胎型肌球蛋白重鏈和CRBP-1的表達最先上調[1]。

收縮型VSMCs中含有豐富的SM-α肌動蛋白，一些研究者利用Nelin基因過表達和病毒轉染的方法制造模型，檢測出VSMCs向收縮型轉化初期SM-α肌動蛋白的表達會增高[2];將VSMCs的SM22α載體轉染后，細胞的骨架重構性和收縮力均降低，證明SM22α是收縮性VSMCs的一種特異性標記蛋白,是表型轉化的早期標志物，能夠維持血管的收縮性以及骨架的重構[3-4]。Rensen等[5]研究者發現SM-MHC和smoothilin是鑒定血管平滑肌細胞處于收縮型的最佳目的蛋白。有研究報道VSMCs去分化Smoothelin-A/B是最先檢測不出的蛋白[6]。Bentzon等[7-8]將eGFP+ApoE-/-鼠的ApoE-/-基因植入髓源性病變(BM)小鼠，發現VSMCs表型轉變成合成型，并且產生動脈硬化斑塊；Lwata等[9]將ApoE-/-從SM a-actin-egfp或SM-MHC+/LacZ基因的小鼠移植入病變的骨髓細胞，通過SM-MHC或SM a-actin標記蛋白檢測髓源性病變的VSMCs，發現不能分化成成熟的VSMCs，因此髓源性病變會促使VSMCs轉變成合成型，加速血管性疾病的發展。Rong等[10]現在含有膽固醇的培養基中無法激活收縮型VSMCs的標記基因的表達。Takahashi等[11]在合成型VSMCs中檢測出了epiregulin,并證明了是其標記蛋白基因。總之，VSMCs表型由收縮型向合成型轉化是其增殖和遷移功能的前提，而細胞的不同表型決定了其不同的功能和生物學特性,因此,如何控制和逆轉VSMCs的表型轉換是治療動脈粥樣硬化類心血管疾病的關鍵。

2 VSMCs表型轉化的影響因素

2.1促進平滑肌細胞去分化的因素

2.1.1生長因子 血小板衍生生長因子(PDGF-A/B)PDGF-A和PDGF-B能夠與細胞膜上PDGF受體結合，從而抑制收縮型相關基因的表達，促進VSMCs增殖、遷移和新生內膜的形成，同時這一過程可被肝素抑制[12]。溶血磷脂酸(LPA)在體內主要來源于應激的血小板、脂肪細胞、損傷的內皮、活化的成纖維細胞及炎癥細胞。有研究指出LPA可抑制收縮型標記基因h-caldesmon calponin的表達，從而將平滑肌細胞表型轉換成合成型[13]。去甲腎上腺素(NE)通過刺激腎上腺受體α1和β1抑制血管收縮，完成VSMCs表型轉換和增殖功能，這種調節機制具有可逆性[14]。胰島素樣生長因子(IGFs)是一類多功能細胞增殖調控因子，王旭開等[15]研究發現IGFs可以上調合成型VSMCs中GAL和OPN蛋白，降低收縮型標記基因SM-α-actin，將表型轉變成合成型。成纖維細胞生長因子(FGF)分為aFGF和bFGF兩種類型，bFGF能夠使VSMCs表型轉化成合成型，促進細胞增殖和遷移功能[16]。表皮生長因子(EGF)已被確認具有誘導VSMCs去分化的作用。

2.1.2炎癥因子 C反應蛋白(CRP)、TNF-α、IL-1、IL-6、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)這些炎癥分子可以合成大量的細胞外基質和血管黏性因子(VCAM-1;ICAM-1)促進血管平滑肌細胞增殖、遷移，引起血管壁增厚[17]。

2.1.3血管活性因子 內皮素-1(ET-1)由血管內皮細胞合成和分泌，能收縮血管。徐紅濤等[18]提前用ET-1處理培養的VSMCs后，顯著促進了細胞的增殖，收縮型標記基因SM22α和高血壓相關基因(HRG-1)明顯減少。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)，能夠收縮血管，選擇性誘導平滑肌表型標志蛋白α-SM-actin、SM22α和SM-MHC的表達，也能促進平滑肌細胞增殖、肥大，導致血管壁硬化，管腔狹窄[19]。另外，前列環素(PGI2)、血栓素(TXA2)以及組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)也能使VSMCs去分化，引起動脈粥樣硬化等血管疾病。

2.1.4細胞外基質(ECM) ECM包括氨基葡聚糖、蛋白聚糖、膠原蛋白和彈力蛋白等。氨基葡聚糖能促進細胞增殖和遷移，使細胞去分化。蛋白聚糖可以增加組織的抗壓性。膠原纖維能增強VSMCs收縮性。彈力蛋白增加血管彈性。纖粘連蛋白和透明質酸可以促進表型轉換成合成型。肝素蛋白多糖能夠維持VSMCs收縮型抑制細胞的增殖[20]。ECM中金屬蛋白酶(MMPs)通過蛋白酶活性受體，誘導ERK磷酸化，減少收縮型蛋白表達，引起VSMC去分化。 MMPs和金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMPs) 協調控制VSMCs表型的轉化。同型半胱氨酸(Hcy)是一種含硫氨基酸,是蛋氨酸代謝過程中的中間產物，孟立平等[21]發現Hcy組中SM-MH和Calponin的表達量降低，OPN的表達量升高，推測Hcy具有促進VSMCs增殖和遷移的能力。

另外，機械力也可以促進VSMCs分化。

2.2促進平滑肌細胞分化的因素 轉化生長因子(TGF-β)主要通過活化PI3K/AKT信號，還有p38/ERK/JNK等信號通路，不僅能促進表型分化和增殖功能，還能促進VSMCs標記基因SMA、SM22α、SM-MHC和calponin的表達，下調由PDGF引起的平滑肌中MMP-2的表達。VSMCs分化功能可以被kruppel樣因子4(KLF4)抑制而使其去分化[22-23]。 胰島素樣生長因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)作用于收縮型VSMCs時可維持其收縮功能，而作用于合成型細胞又可以促進其增殖和遷移[24]。雷帕霉素通過抑制下游mTORC/S6K1的磷酸化，使收縮型蛋白SM-MHC、SM-22等表達增多，進而促進VSMCs分化[25]。TNF-α可以誘導收縮型VSMCs增殖,合成型VSMCs凋亡。內皮細胞對VSMC表型轉化具有雙向調節作用，表現為先促進向合成型轉化再使其轉化成收縮型[26]。有研究發現內皮細胞(EC)可以分泌某些物質，如前列環素[28]可激活下游PKA/cAMP通路誘導VSMCs分化；EC分泌的一氧化氮(NO)可以起到舒張血管抑制VSMCs的增殖和遷移，以及抑制細胞因子的轉化作用[27]。

糖、脂代謝紊亂和細胞間相互作用也可以影響細胞表型轉化。

3 VSMCs表型轉化的信號傳導途徑

3.1絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑 在動脈粥樣硬化這類血管疾病中絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)途經是目前較成熟的信號轉導途徑，不同的細胞外刺激可以激活不同的MAPK通路，如有絲分裂原、細胞因子、生長因子、G蛋白耦聯受體等。目前關于細胞外調節蛋白激酶(ERK)、C-JUN N末端激酶(JNK/SPAK)和p38MAPK通路的研究較多。研究發現活性氧族(ROS)能激活p38MAPK途徑改變VSMC的表型[29]。VSMCs表型變化還受到TGF-β1影響，介導RhoA/PKN/p38 MAPK活化，激活SRF、GATA和MEF，進而激活VSMCs標記基因的下游效應，引起動脈硬化類血管疾病。

3.1.1RAS/RAF/ERKs信號轉導途徑 細胞外刺激能夠激活三磷酸鳥苷(GTP)交換蛋白RAS、蛋白激酶RAF(MAPKKK)、蛋白激酶MEK(MAPKK)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK),使下游底物磷酸化，引起細胞分化、增殖以及炎癥等現象。

PDGF是一種有絲分裂原，Ringsley等[30]發現,在動脈粥樣硬化類血管疾病中血管活性物質PDGF等明顯增高,PDGF與VSMCs上酪氨酸激酶受體(PTK)結合后激活細胞內RAS/RAF/ERKs信號通路,使得RAS活化，抑制收縮型蛋白α-SM-actin的表達,提高平滑肌細胞遷移能力。Berrou等[31]證明PDGF可通過ERK非依賴途徑促進平滑肌細胞遷移。同時，Cai等[32]發現長春西汀能夠抑制PDGF引起的血管重塑，主要通過抑制ROS的產生來降低ERK1/2活性，從而阻斷血管的重塑。

3.1.2G蛋白耦聯受體(GPCR)信號轉導通路 VSMCs遷移可以通過整合蛋白跨膜受體，在病灶形成復合物和穩定性粘著斑。目前對GPCR引起SMCs遷移機制還沒有很好的界定。許多基因如GPR1、GPR64、GPRC5a和GPR171能夠上調SMCs活性，而Frizzled6、frizzled8、GPR176、GPR32、GPR25和GPR124則起到下調作用。Rho激酶、趨序型趨化因子、金屬蛋白酶可以激活平滑肌細胞炎癥反應，在炎癥刺激下將黏著斑激酶(FAK)遷移到細胞基質外。同時，信號傳導蛋白和轉錄激活物5(STAT5)等可以通過JAK/STAT信號誘導VSMCs活化。因此，動脈粥樣硬化類血管疾病可以通過GPCR信號通路激活炎癥反應，改變細胞基質的黏附性、進行基質重塑，刺激VSMCs活化，增加其增殖和遷移能力[33]。

3.1.3RhoA/Rhok途經 RhoA可以通過調控肌球蛋白改變細胞骨架的重塑。鳥苷酸交換因子(GEFs)可以刺激RhoA與GTP結合，活化VSMC的增殖和遷移功能。鳥苷三磷酸酶(GTPase)激活蛋白GAP使GTP分解為GDP，RhoA與GDP激活ROCK(RhoA kinase)，發生磷酸化，促進平滑肌細胞收縮[34]。

3.2PI3K/Akt/mTOR途徑 酪氨酸激酶受體家族(RTK)和Ras都能激活磷脂酰肌醇3-激酶(P13K)，P13K激活后與胞膜上磷脂反應，生成PIP3，再作用于P13K下游靶蛋白AKT，被激活的AKT通過絲氨酸/蘇氨酸位點上MAPK、ERK、mTOR的磷酸化來調節細胞的增殖、分化和凋亡[28]。雷帕霉素能夠抑制mTOR途徑促使VSMCs分化，檢測出收縮型標記基因calponin、SMα-actin和SM-MHC的表達明顯升高[35]。Suzuki等[22]利用腫瘤壞死因子(TGF-β)誘導細胞MC3T3-E1表型分化，發現Akt活性明顯增加。

3.3環磷酸腺苷(cAMP)途徑 cAMP信號通路又稱PKA系統(PKA)，通過激活腺苷酸環化酶提高靶細胞內第二信使cAMP水平，使下游靶蛋白磷酸化，維持VSMC收縮型并促進其分化。PDE1A能夠促使cAMP分解為cGMP再通過核PP2A/GSK-3β/β-catenin信號通路維持核內β-catenin的穩定，調控TCF信號誘導合成型標記基因的表達，導致動脈粥樣硬化類疾病的產生[36]。VSMCs中cAMP水平快速升高能上調β-AR，激活蛋白激酶A(PKA)，隨后PKA發生磷酸化并激活多種底物，導致收縮蛋白磷酸化，降低血管收縮和舒張功能[37]。可溶性腺苷環化酶(sAC)激活環核苷酸門控(CNG)引起cAMP升高，增加Ca2+，進而增加溶酶體的功能，促進I型膠原的降解，隨后降低溶酶體介導的I型膠原蛋白水平[38]，將VSMCs維持在收縮狀態。cAMP信號通路可以維持平滑肌的收縮性。cAMP反應結合蛋白(CREB)水平與VSMCs增殖功能呈負相關。有研究發現在慢性缺氧或PDGF刺激后的血管中，cAMP含量較低，CREB也是缺乏或減少的，此時的VSMCs增殖能力旺盛。低血清誘導VSMCs后，cAMP水平升高，CREB含量也增加，VSMCs增殖處于靜止。證明了cAMP通路能使VSMCs去分化以及阻斷細胞生長[39]。

3.3.1PKC途徑 PKCα與VSMCs分化功能相關,有研究報道維甲酸通過PKCα增強誘導細胞分化。Ohkawa等[40]發現烯丙胺(allylamine)通過PI3K/PKC途徑誘導VSMCs分化。

3.3.2PKB途徑 此外,在VSMCs去分化中PI3K/PKB(Atk)途徑起著重要作用，PI3K/PKB(Atk)抑制劑可使VSMCs失去收縮活性發生形態改變。有研究指出，神經鈣蛋白(calcineurin)依賴于胰島素樣生長因子Ⅰ(IGF-I)調控PI3K/PKB途徑來保持VSMCs分化功能。

3.3.3PKG途徑 NO/PKG途徑能夠調節VSMC的表型。NO刺激VSMCs后，激活cGMPase，提高cGMP含量，激活cGMP依賴的蛋白激酶G(PKG)，引起細胞膜上通道蛋白分子磷酸化，調控細胞內的Ca2+濃度，抑制VSMCs增殖功能。PKG轉染后VSMCs表現出收縮形態，并且收縮型標記蛋白calponin和SM-MHC表達上調，合成型標記蛋白水平下調[41-42]。

3.4神經調節機制 VSMCs表型轉化還受到神經調節機制的影響。促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)和精氨酸加壓素(AVP)可以改變VSMCs的表型，引起動脈粥樣硬化等血管疾病。劉斌等[14]將NE分別與α1-腎上腺素受體拮抗劑(α1-R-)和β1-腎上腺素受體拮抗劑(β1-R-)共同作用，發現SM22α和HRG-1的表達明顯上調。而當NE作用無血清饑餓后的VSMCs時，NE能促使SM22α和HRG-1的表達上調。NE有促使VSMCs表型轉化和增殖作用，這種調節作用具有可逆性。

4 結 語

VSMCs是參與動脈粥樣硬化類疾病最重要的結構成分，其增殖、遷移、凋亡功能以及結構的改變受到多種細胞因子及信號轉導通路的調節，基于上述研究結果，VSMCs表型轉化引起的斑塊形成、內膜增厚和血管肥大進一步導致的管腔狹窄和動脈粥樣硬化類心腦血管疾病依然是當今研究熱點，通過抑制相關因子的研究來治療動脈粥樣硬化類血管疾病目前仍然存在一些困難，而研究VSMCs表性轉換的機制無論對于逆轉血管重塑，還是用于臨床預防都有潛在的指導價值。

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