頭孢美唑酸合成工藝的改進

鄭紅麗

摘 要：本實驗對頭孢美唑酸合成工藝改進進行研究。檢測方法：采用TSK-GEL G4000SWXL色譜柱（8μm，7.8×300mm），0.1%四丁基氫氧化銨的磷酸二氫鉀溶液（取磷酸二氫鉀1.36g，加水溶解并稀釋至1000ml，用磷酸調節pH值為4.3）-乙腈（70：30），檢測波長為214nm，流速為1.0ml/min，柱溫為30℃。該工藝路線操作簡便，純度高，適合于工業化生產。

關鍵詞：頭孢美唑酸；工藝；研究

頭孢美唑別名：甲氧氰甲硫四唑頭孢菌素、氰唑甲氧頭孢菌素、頭孢氰唑、頭孢氰唑氧、先鋒美他醇等。頭孢美唑是一種半合成的頭霉素衍生物，能夠抵抗革蘭陽性菌和革蘭陰性菌β-內酰胺酶的滅活，并能夠殺滅對頭孢菌素產生耐藥性的菌株[1-2]。頭孢美唑在臨床上主要應用于敏感菌所致的肺炎、慢性支氣管炎、泌尿系感染、子宮及附件感染等[3-5]。本文對頭孢美唑酸合成工藝進行研究。

1 實驗材料

1.1 儀器：超聲波清洗器US-2M（中科儀（北京）儀器有限公司）；梅特勒Sevenexpcellence多功能測試儀（北京聯博永通科技有限公司）；電熱恒溫水浴鍋-DU-30（杭州匯爾儀器設備有限公司）；雙光束紫外可見分光光度計-UV1900（杭州匯爾儀器設備有限公司）；傅立葉變換紅外光譜儀（天津港東科技發展股份有限公司）；二元梯度高壓液相色譜儀（通用（深圳）儀器有限公司）；R-220SE大型旋轉蒸發儀（瑞士步琦有限公司）；AB/5AB全自動實驗室試驗容器清洗機（上海邦安檢測工程有限公司）；DOA-P504-BN隔膜式真空泵（北京成萌偉業科技有限公司）；FB204萬分之一電子分析天（北京中恒日鑫科技有限公司）；F12-ED標準型加熱制冷循環器（優萊博技術（北京）有限公司）KYX-800YS色譜配套超聲波清洗機（沈陽科晶自動化設備有限公司）；SB-3200DTD上海凈信超聲波清洗機（衢州新芝生物科技有限公司）；Cascada IX 實驗室超純水系統（頗爾過濾器（北京）有限公司）。

1.2 色譜柱：TSK-GEL G4000SWXL色譜柱（8μm，7.8×300mm）。

1.3 藥品：四丁基氫氧化銨（浙江建業化工股份有限公司）、磷酸二氫鉀（浙江建業化工股份有限公司）、磷酸（浙江建業化工股份有限公司）、乙腈（浙江建業化工股份有限公司）、甲醇（南通潤豐石油化工有限公司）、二氯甲烷（南通潤豐石油化工有限公司）、冰乙酸（南通潤豐石油化工有限公司）、碳酸氫鈉（南通潤豐石油化工有限公司）、鹽酸（浙江建業化工股份有限公司）。

1.4 色譜條件

1.4.1 流動相的選擇

根據參考文獻，分別考察0.1%四丁基氫氧化銨的磷酸二氫鉀溶液（取磷酸二氫鉀1.36g，加水溶解并稀釋至1000ml，用磷酸調節pH值為4.3）-乙腈（70：30），0.1%四丁基氫氧化銨的磷酸二氫鉀溶液（取磷酸二氫鉀1.36g，加水溶解并稀釋至1000ml，用磷酸調節pH值為4.3）-乙腈（50：50），乙腈-水-磷酸（70∶30∶0.1）不同比例的流動相，結果以0.1%四丁基氫氧化銨的磷酸二氫鉀溶液（取磷酸二氫鉀1.36g，加水溶解并稀釋至1000ml，用磷酸調節pH值為4.3）-乙腈（70：30）為流動相，供試品各峰分離效果最好，故選用0.1%四丁基氫氧化銨的磷酸二氫鉀溶液（取磷酸二氫鉀1.36g，加水溶解并稀釋至1000ml，用磷酸調節pH值為4.3）-乙腈（70：30）為流動相[6]。

1.4.2 檢測波長的選擇

制備頭孢美唑酸對照品稀釋液照紫外-可見分光光度法（中國藥典2010版一部 附錄Ⅴ A），于190～900nm波長范圍內進行全波長光譜掃描，記錄吸收光譜。在214nm處峰形最好，分離度最好，故選用214nm為檢測波長。

色譜柱為TSK-GEL G4000SWXL色譜柱（8μm，7.8×300mm）；0.1%四丁基氫氧化銨的磷酸二氫鉀溶液（取磷酸二氫鉀1.36g，加水溶解并稀釋至1000ml，用磷酸調節pH值為4.3）-乙腈（70：30）為流動相；檢測波長為214nm；流速1.0mL·min-1；柱溫：30℃。理論板數按頭孢美唑酸峰計算應不得低于2000。

1.4.3 標準曲線的制備

將濃度為600μg·mL-1的對照品溶液分別稀釋為1、2、3、4、5倍，分別精密吸取10μL注入HPLC，記錄色譜圖。以峰面積積分值A（μg）為橫坐標，進樣量為縱坐標，繪制標準曲線，計算回歸方程。試驗表明，頭孢美唑酸在600～120μg·mL-1范圍內線性關系良好。

2 方法

2.1 工藝合成設計

根據參考文獻合成工藝為：以7-ACA為起始原料，制備頭孢美唑酸。本實驗采用該工藝進行試驗并對部分工藝參數進行優化。

2.2 頭孢美唑酸的制備溫度的優化

分別采用10到15攝氏度、15到20攝氏度、20到25攝氏度進行試驗。采用10到15攝氏度試驗頭孢美唑酸收率為81.1%，15到20攝氏度試驗頭孢美唑酸收率為83.5%，采用20到25攝氏度試驗頭孢美唑酸收率為78.1%，試驗結果表明采用15到20攝氏度時頭孢美唑酸收率最高。

2.3 頭孢美唑酸的制備反應PH的優化

分別采用PH值為5.5、6.0、6.5、7.0行試驗。采用PH值為5.5試驗頭孢美唑酸收率為76.2%，采用PH值為6.0試驗頭孢美唑酸收率為82.9%，采用PH值為6.5試驗頭孢美唑酸收率為83.1%，采用PH值為7.0試驗頭孢美唑酸收率為78.2%，試驗結果表明PH值為6.5時頭孢美唑酸收率最高。

3 結果與討論

本文采用的方法在原有工藝上進行優化，得到高純度產品，提高了產品的穩定性。

參考文獻

[1]鄭沁，康梅，過孝靜，陳慧莉，嚴可寧，簡軍，陳知行，陳文昭，呂曉菊.頭孢美唑和頭孢西丁對產與非產超廣譜β內酰胺酶菌株體外抗菌活性比較[J].中國感染與化療雜志，2006（01）.

[2]王賀，楊啟文，徐英春，胡云建，孫景勇，孔海深，吳偉元，楊銀梅，郭世輝，朱震宏，張利俠，朱旭慧，梅亞寧，張智潔，李丹，劉蓬蓬，彭麗霞，陳民鈞.產超廣譜β-內酰胺酶腸桿菌科對頭孢美唑等抗菌藥物的體外敏感性分析[J]. 中華醫院感染學雜志，2008（06）.

[3]王宋平，熊瑛，李多，王榮麗，范賢明，湛曉勤.注射用頭孢美唑鈉治療呼吸系統感染Ⅱ期臨床研究[J].中國新藥雜志，2006（04）.

[4]周光耀，金玲湘，林巍，諸葛璐，潘陳為，鄭毅.痰熱清與頭孢美唑聯合治療老年肺部感染療效分析[J].中華中醫藥學刊，2014（03）.

[5]陳華，李青，付曉輝，萬山銘.頭孢美唑鈉治療老年人下呼吸道感染34例療效分析[J].現代臨床醫學，2007（05）.

[6]藺飛，鄧晶晶，臧志和，莊云綿，郭璐瑤，何天.采用高效液相色譜法測定注射用頭孢美唑鈉含量[J].遼寧中醫藥大學學報，2014（06）.