炎癥與肺動脈高壓*

白彩娟白瑪康卓李子璇德吉曲宗石鏡明

（1.西藏大學醫學院高原醫學研究中心，西藏 拉薩 850000；2.西藏民族大學基礎醫學院形態學研究室，陜西 咸陽 712082）

肺動脈高壓（PAH）是肺循環血壓顯著升高而造成的綜合病癥，用右心導管插入法測量所得平均肺動脈血壓（mPAP）超過25mmHg。盡管近30年關于PAH診斷和治療的研究得到很大程度的發展，但該疾病依舊無法治愈且很難預測。PAH是一種無法治愈的致死性進行性疾病，未治療的病人存活時間大概為2.8年，5年存活率的大概只有34%。然而，經過治療后發病率顯著降低，一年治療提高5年存活率至91-97%［1］。PAH的病因有很多，它可以是特發性的（PPAH），可遺傳的（HPAH）或者其它疾病的并發癥。PAH還與結締組織疾病（CTDs）、HIV病毒感染、先天性心臟病（CHDs）或者藥物及中毒有關。肺動脈高壓的分類經歷了很多變化。最新的分類是依據2013年在法國尼斯召開的世界衛生組織會議提出的，在臨床上分為肺動脈高壓（PAH）、左心疾病相關肺血管高血（PH）、肺部疾病相關肺血管高壓、慢性血栓栓塞性肺血管高壓（CTEPH）和多因素混合的肺血管高壓［2］。

肺動脈高壓的發病機理還不完全清楚。一種假說認為，當內源性血管擴張劑（如環前列環素和一氧化氮）和內源性血管收縮劑（如血栓素和內皮素）之間的平衡被打破，就會發生肺動脈壓力的增高。研究者最近發現該疾病實際上可能與血管增生重塑過程相關，涉及肺動脈平滑肌細胞（PASMCs）中有關氧敏感的電壓門控鉀通道（Kv通道）和L型鈣通道（CaL通道）［3］。但可用于肺動脈高壓的藥物在血管重塑方面卻收效甚微。血管重塑的特點是平滑肌細胞的增生，中間層過度增生，小動脈肌肉化以及內皮細胞增殖。現已發現很多可能與持續性血管壁重塑相關的因子，如主要表達于肺內皮細胞和平滑肌細胞中的骨形態形成蛋白Ⅱ型受體（BMPR2）。BMPR2被認為是肺動脈高壓血管重塑的主要調節因子。突變或者非遺傳學的改變（比如下調了這種受體的表達）可能導致肺動脈高壓患者的組織病變。BMPR2的突變發生在大于70%的家族性肺動脈高壓以及大于30%的先天性肺動脈高壓患者中［4］。

1 炎癥相關細胞

來自動物模型的證據以及對肺動脈高壓患者的研究表明炎癥在肺血管高壓（PH），特別是PAH的發展中發揮著重要的作用。在對患有PAH的病人肺部活檢時經常能發現單個核細胞在叢狀病灶處的累積，主要由T細胞，巨噬細胞以及少量的B細胞構成［5］。血管周圍的炎癥程度與血管壁厚度及平均肺動脈壓相關。在炎癥疾病患者（如甲狀腺炎和包括結締組織疾病的自身免疫失調）中PAH患病率的增加進一步表明炎癥過程在PAH發病機制中發揮重要作用。

1.1 單核/巨噬細胞

在患有嚴重PAH患者的肺部病灶處巨噬細胞數量會增加。巨噬細胞的激活會導致IL-1β，IL-6，TNF-α以及IL-10的釋放，這些在PAH的發病機制中都扮演著重要的角色。此外，激活的巨噬細胞可能向T細胞提呈抗原導致T細胞的激活和T細胞趨化因子的產生，從而進一步促進與PAH相關的炎癥過程。在缺氧誘導的PH小鼠模型中巨噬細胞能夠上調炎癥過程的基因表達（如IL-1β，IL-13），轉換為激活表型［6］。有趣的是這種轉換可能是由PAH中表達量提高的主要細胞因子—IL-6引起的。

1.2 T細胞

在PAH患者肺部血管中，T細胞數量增加。在叢狀血管病灶處，細胞毒性CD8+T細胞實際上是炎性組分的主要構成部分。活化T細胞核因子（NFAT）能夠提高細胞因子的基因轉錄，所導致的細胞因子水平的提高成為PAH的顯著特征。動物模型中T細胞缺陷型大鼠罹患PAH的可能性更大，而CD8+T細胞缺陷的PAH則更容易死亡，這表明T細胞在PH發展過程中發揮保護效應［7］。這種保護效應可以通過多種方式實現，如，Treg細胞可能通過上調肺組織中BMPR2的表達阻止了肺動脈高壓和邊緣內皮損傷的發展［8］。T細胞也曾被報道下調了肺中巨噬細胞介導的炎性血管生成。

1.3 B細胞

B細胞通過CD4+Th細胞激活而分化。這種激活性的B細胞可以產生自身抗體，這可能是PAH患者中抗核抗體表達水平升高的原因。與非特發性PAH相比，特發性PHA患者的B細胞在外周血中RNA表達譜不同，暗示B細胞在PAH患者中呈激活狀態［9］。

2 細胞因子

細胞因子是由免疫細胞產生和分泌的一群信號蛋白，能夠調節炎癥、免疫應答和血細胞生成等多種生物作用，是肺血管高壓的主要影響因素。另外，細胞因子可能作為一種生物標記物在肺血管高壓病人的診斷和臨床轉歸方面發揮作用。近年來人們利用一些新的實驗和轉基因模型研究肺血管高壓，但是很難說基于這些模型的發現是否能夠外推到對人類疾病的研究中，如，在PAH患者血漿中會高表達三種重要的促炎因子：TNF-α、IL-6和MCP-1，但以嚙齒類動物作為PH的動物模型時，這三種促炎因子表達量均與對照組無差異［10］。動物模型中，最常用的為野百合堿（MCT）誘導模型和低氧誘導模型。在低氧+血管生成抑制劑“Sugen”引起的重度肺動脈高壓模型（“Sugen hypoxia”model）中，血管重塑作用增強。這種模型有希望成為研究人類疾病更為合理的生理學替代模型。然而這其中炎癥所發揮的作用還未為人所知。很多細胞因子被認為與PAH相關，如IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13、TNF-α等［4］，以下選取其中研究較為廣泛的細胞因子作一探討。

2.1 TNF-α

臨床研究發現TNF-α在PHA患者血清呈升高趨勢。對慢阻肺患者（COPD）的研究發現，肺血管高壓人群中TNF-α和C反應蛋白的表達都顯著高于無肺血管高壓的人群，這進一步證實了COPD是一種系統性炎癥疾病。

實驗證明高濃度的TNF-α能夠抑制血管舒張劑PGI2的mRNA表達。給大鼠注射TNF-α能增加血管反應性，這可能促進了肺血管高壓的形成。在小鼠肺泡II型細胞中過表達TNF-α能夠導致慢性的肺部炎癥，隔膜損傷，毛細支氣管炎以及肺血管高壓［11］。Sutendra等人提出TNF-α的升高可能導致丙酮酸脫氫酶（PDH）降低的假說。PDH作為線粒體氧化磷酸化的重要酶，在肺動脈平滑肌細胞抗凋亡中發揮重要作用。用TNF-α處理細胞后，細胞PDH的活性顯著降低了，同時，給MCT處理的大鼠注射Etanercept（一種TNF-α的拮抗劑）后發現對其PAH的發展具有保護作用［12］。在另外一項研究中，以TNF-α阻斷劑(rhTNFRFc)處理大鼠，發現能夠改善肺血管血流動力、右心室肥大以及肺部炎癥；在內毒素休克豬的肺動脈高壓中，Etanercept能夠降低肺動脈壓以及肺血管阻力［13］。但是，其它使用TNF-α阻斷劑的研究并未確定能對肺血管高壓具有改善作用［14］。

雖然TNF-α作用于肺血管高壓的具體機制還未完全清楚，人們仍認為TNF-α可能在肺血管高壓的發展中起重要的作用。值得注意的是現有研究結果表明一些TNF-α阻斷劑能夠改善肺動脈壓，但也有一些阻斷劑卻沒有取得明顯的效果。

2.2 IL-6

IL-6是肝臟急性期應答的一種重要的介質，由炎癥細胞產生，比如單核細胞和T細胞。目前的研究成果中認為IL-6也許是在PAH發病機制以及低氧誘導肺高血壓情況下最重要的細胞因子。

臨床數據證實PAH患者血清中IL-6的水平顯著高于正常對照組［15］。IL-6血清水平與患者生存率相關，且與其它傳統臨床檢測方式（如，6分鐘步行距離和血液動力學檢測）相比是更好的生存率預測因子［16］。另外，在慢性阻塞性肺病的患者中，肺血管高血壓較非高血壓人群中IL-6的血漿水平更高，且與平均肺動脈壓相關。更進一步來說，COPD患者中肺血管高血壓的存在與IL-6基因多態性相關：IL-6基因型為GG型（-174G/C）的患者比基因型為CC或GC型的患者具有更高的肺血管壓力［17，18］。這些數據說明編碼炎癥因子的基因的變異可能有助于PH的發展。大概6%的肝硬化患者會合并PAH（PPHTN）。在這些合并癥病人中，IL-6含量較無肺血管高壓的單純硬化患者顯著升高［19］。

實驗證據表明IL-6 mRNA在野百合堿（MCT）誘導的肺高血壓和右心室肥大（RVH）大鼠模型中表達升高。當這些大鼠用免疫抑制劑處理后IL-6的水平會降低，同時肺血管壓力和RVH也會減少［20］。在注射了超生理劑量IL-6的小鼠中同樣發現能導致肺血管高壓，并且在低氧條件下效果更為顯著。IL-6還可能促進血管重構。比如，IL-6水平的提高可導致血管內皮生長因子受體II（VEGFR2）以及基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）的表達上調。MMP-9是一種能夠促進血管生成的肽鏈內切酶，它能夠調節細胞的粘附、增殖以及遷移。就這一點而言，高水平的IL-6能夠持續的激活肺動脈平滑肌細胞（PASMCs）的增殖，還可能引起肺動脈內皮細胞向平滑肌細胞的轉化［21］。

現有證據說明IL-6在PAH的發展過程中特別是低氧誘導的肺高血壓中似乎是最重要的一個炎癥因子。

3 結論

在肺血管高壓的發展過程中炎癥似乎扮演重要的角色。即便實驗性研究對理解這種破壞性疾病的發病機制及病情發展做了很多貢獻，但仍然很難給出一個綜合的途徑來解釋不同因素在疾病中的作用，也很難將現有的科研結論轉化到人肺血管高壓的臨床防治中去，這將成為具有挑戰性的研究領域。文中所提到的這些細胞因子及其分泌細胞可能形成一個復雜的包含不同信號通路的網絡型應答，許多關于炎癥因子在肺血管高壓的發病機制及治療方面的作用的結論至今依然值得商榷和思索。此外，因為信號通路的激活存在多效應和重疊性，許多細胞因子間也存在相互作用，特異性靶向一種因子可能在臨床實踐中獲得成功。

認為最好的研究對象和最有前景的細胞因子是IL-6，尤其是在低氧誘導的肺血管高壓中，研究集中在IL-6的信號通路上，包括microRNA的作用以及BMPR2表達的調控，不斷的延伸這些發現到其它類型的肺血管高壓中，或者用這些發現作為疾病的替代性標記物。

［1］V.V.McLaughlin,O.Sitbon,D.B.Badesch,et al.Survival with first-line bosentan in patients with primary pulmonary hypertension［J］.Eur.Respir,2005（25）：244-249.

［2］Simonneau G,Gatzoulis MA,Adatia I,et al.Updated clinical classification ofpulmonary hypertension［J］.J Am Coll Cardiol，2013（62）：D34-D41.

［3］Na Liu,Stephanie Parry,Yunbin Xiao,et al.Molecular targets of the Warburg effect and inflammatory cytokines in the pathogenesis of pulmonary artery hypertension［J］.Clin Chim Acta,2017（466）：98-104.

［4］Alexandra Groth,Bart Vrugt,Matthias Brock,et al.Inflammatory cytokines in pulmonary hypertension［J］.Respir Res,2014（15）：47.

［5］Cool CD,Kennedy D,Voelkel NF,et al.Pathogenesis and evolution of plexiform lesions in pulmonary hypertension associated with scleroderma and human immunodeficiency virus infection［J］.Hum Pathol,1997（28）：434-442.

［6］Vergadi E,Chang MS,Lee C,et al.Early macrophage recruitment and alternative activation are critical for the later development of hypoxia-induced pulmonaryhypertension［J］.Circulation,2011（123）：1986-1995.

［7］Edwards AL,Gunningham SP,Clare GC,et al.Professional killer cell deficienciesand decreased survival in pulmonary arterial hypertension（PAH）［J］.Respirology,2013（18）：1271-1277.

［8］Tamosiuniene R,Nicolls MR：Regulatory T cells and pulmonary hypertension［J］.Trends Cardiovasc Med,2011（21）：166-171.

［9］Ulrich S,Taraseviciene-Stewart L,Huber LC,et al.Peripheral blood B lymphocytes derived from patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension express a different RNA pattern compared with healthy controls：a cross sectional study［J］.Respir Res,2008（9）：20.

［10］Kenny Schlosser,Mohamad Taha,Yupu Deng,et al.2017-Lack of elevation in plasma levels of pro-inflammatory cytokines in common rodent models of pulmonary arterial hypertension：questions of construct validity for human patients［J］.Pulm Circ,2017,7（2）：476-485.

［11］Fujita M,Shannon JM,Irvin CG,et al.Overexpression of tumor necrosis factor-alpha produces an increase in lung volumes and pulmonary hypertension［J］.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2001(280)：L39-L49.

［12］Sutendra G,Dromparis P,Bonnet S,et al.Pyruvate dehydrogenase inhibition by the inflammatory cytokine TNFα contributes to the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension［J］.J Mol Med（Berl），2011（89）：771-783.

［13］Mutschler D,Wikstrm G,Lind L,et al.Etanercept reduces late endotoxin-induced pulmonary hypertension in the pig［J］.J Interferon Cytokine Res,2006（26）：661-667.

［14］Henriques-Coelho T,Brando-Nogueira A,Moreira-Gonalves D,et al.Effects of TNF-alpha blockade in monocrotaline-induced pulmonary hypertension［J］.Rev Port Cardiol,2008（27）：341-348.

［15］Humbert M,Monti G,Brenot F,et al.Increased interleukin-1 and interleukin-6 serum concentrations in severe primary pulmonary hypertension［J］.Am J Respir Crit Care Med,1995（51）：1628-1631.

［16］Selimovic N,Bergh CH,Andersson B,et al.Growth factors and interleukin-6 across the lung circulation in pulmonary hypertension［J］.Eur Respir J,2009（34）：662-668.

［17］Chaouat A,Savale L,Chouaid C,et al.Role for interleukin-6 in COPD-related pulmonary hypertension［J］.Chest,2009（136）：678-687.

［18］Eddahibi S,Chaouat A,Tu L,et al.Interleukin-6 gene polymorphism confers susceptibility to pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease［J］.Proc Am Thorac Soc,2006（3）：475-476.

［19］Pellicelli AM,Barbaro G,Puoti C,et al.Plasma cytokines and portopulmonary hypertension in patients with cirrhosis waiting for orthotopic liver transplantation［J］.Angiology,2010（61）：802-806.

［20］Bhargava A,Kumar A,Yuan N,et al.Monocrotaline induces interleukin-6 mRNA expression in rat lungs［J］.Heart Dis,1999（1）：126-132.

［21］Steiner MK,Syrkina OL,Kolliputi N,et al.Interleukin-6 overexpression induces pulmonary hypertension［J］.Circ Res,2009（104）：236-244.