找尋阿爾茨海默病的真兇

文 Original Sha

人的一生無比忙碌。年少時，忙著升學考試，中年時努力工作支撐家庭，到了本該安享晚年的時刻，卻又與疾病打響最后一役。而其中的幾種，堪稱是絕癥，阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）就是其中之一。

近百年來，成千上萬的研究者希望找到疾病背后的元兇，但結果卻是在幾大猜想和假說中搖擺不定，其中比較主流的觀點集中在類淀粉樣蛋白質(zhì)堆積以及Tau蛋白質(zhì)過度磷酸化這兩方面。

事實上，近年來靶向這兩種假說的臨床試驗結果并不理想，各大藥物研發(fā)企業(yè)紛紛折戟沉沙，沒有人知道現(xiàn)在正在走的路原本就是一條死胡同還是只是因為面對的是一座難以翻越的高墻。

不可預防，也不能治療，阿爾茨海默病成為了一種溫柔的絕癥。藥物研發(fā)進入了自我懷疑、踟躕不前的怪圈。

而就在近日，來自桑福德—伯納姆醫(yī)學研究所（Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute）與加州大學圣地亞哥分校的科學家們在著名期刊Nature上發(fā)表了他們重磅研究成果，他們通過比較健康人與阿爾茨海默病患者的大腦細胞基因組信息，發(fā)現(xiàn)在阿爾茨海默病患者神經(jīng)細胞內(nèi)編碼β淀粉樣蛋白前體的APP基因發(fā)生了大量重排和突變，其中一些突變更是為阿爾茨海默病患者獨有，且部分結果與之前已知的家族性患者遺傳突變相吻合。

不僅如此，通過進一步地分析推測，導致致病的遺傳嵌合結構形成的重要參與者之一可能就是逆轉錄酶。這是一種存在于部分RNA病毒中、具有逆轉錄活性并能以RNA為模板合成DNA的酶。被逆轉的序列重新插入原始基因組中，進而使基因組產(chǎn)生永久的變化，而這也正是HIV致病且難以根治的原因。

如今的這一發(fā)現(xiàn)，堪稱是阿爾茨海默病治療史上的里程碑式事件。這一發(fā)現(xiàn)不僅成為β淀粉樣蛋白沉積假說的有力證據(jù)，意味著過去幾十年的研究并沒有白費，更為臨床藥物的開發(fā)提供了思路，對于頑疾，相對于揚湯止沸，也許這次我們可以真正做到釜底抽薪。

健康人（左）與阿爾茨海默病患者（右）的大腦對比

蒙著眼睛的抗爭

阿爾茨海默病，俗稱老年癡呆癥，是一種發(fā)病進程緩慢、隨著時間不斷惡化的持續(xù)性神經(jīng)功能障礙。這種疾病多發(fā)于65歲以上的老年人，且隨年齡增大風險增加，85歲以上的人群中患病風險約為50%。一般來說，確診后的平均存活時間為3～9年。

目前僅美國就約有550萬人患有阿爾茨海默病，50萬人患有帕金森病，在我國，阿爾茨海默病患者數(shù)目約為1000萬，且每年約有30萬新發(fā)病例。隨著醫(yī)療條件的提升，人們變得越來越長壽，可以預見患者數(shù)目將持續(xù)增長，由于后期需要高額的醫(yī)療開支與護理費用，這種疾病不僅是家庭也是社會的巨大負擔。

1906年，德國精神病學家和病理學家愛羅斯·阿爾茨海默首次發(fā)現(xiàn)并以他的名字命名這種疾病。至今，百余年已經(jīng)過去，人們?nèi)耘f沒有成功揭開這種疾病的神秘面紗。

與健康腦相比，阿爾茲海默病患者會出現(xiàn)腦萎縮。在顯微鏡下，阿爾茨海默病病患大腦中的β淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結清晰可見，其中神經(jīng)纖維結是由微管相關蛋白質(zhì)Tau蛋白質(zhì)過度磷酸化并且堆積在細胞內(nèi)聚集而成。目前學界普遍將阿爾茨海默病視為一種由于β淀粉樣蛋白質(zhì)和Tau蛋白質(zhì)錯誤折疊堆積引起的疾病。

說到淀粉樣蛋白假說，就不得不提到APP基因。APP基因位于第21對染色體上，它編碼了一個穿過神經(jīng)細胞膜的跨膜蛋白，即前類淀粉蛋白質(zhì)（APP）。這一蛋白對于神經(jīng)元的生長、存活和受傷后的修復都發(fā)揮著十分重要的作用，而β淀粉樣蛋白實際上就是APP的一部分多肽片段。

在細胞中，在蛋白質(zhì)完成自身功能后，往往會被酶切割成為小段并隨之水解代謝。但某些特殊情況下，APP蛋白切割而來的β類淀粉樣蛋白質(zhì)既不可溶，也不降解，在神經(jīng)細胞之間形成堆積的團塊，最終引發(fā)疾病。

近年來，眾多臨床試驗紛紛以β淀粉樣蛋白為靶向，試圖分解或阻止β淀粉樣蛋白斑塊的形成，但結果并不理想。

屢戰(zhàn)屢敗、屢敗屢戰(zhàn)

幾乎所有的制藥巨頭都在想盡辦法降服這只可怕的怪獸，但似乎誰也沒找準它的命門。

2016年，在經(jīng)歷了數(shù)年的臨床試驗后，制藥巨頭禮來（Eli Lilly）公司最終宣布其處于III期臨床試驗的阿爾茨海默病藥物solanezumab以失敗告終，而事實上，這并不是以β淀粉樣蛋白為靶向的第一例失敗，當然也不是最后一例失敗。

2017年10月，一份發(fā)表于《自然評論：藥物發(fā)現(xiàn)》的文章中，分析了截至2016年失敗的阿爾茨海默病藥物研發(fā)情況。文章把AD領域里59個終止項目（37個有足夠公開信息用于這個分析）、88個在研項目（61個有足夠公開信息）和5個上市藥物的作用機理分成8大類，然后根據(jù)各類機理招募病人數(shù)目以及各期臨床單個病人消耗計算研發(fā)總投入。

作者發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)失敗的項目主要集中在淀粉樣蛋白通路、Tau蛋白、神經(jīng)免疫和神經(jīng)傳遞這幾個大方向。而在研藥物主要集中在淀粉樣蛋白和Tau。有36%的項目屬于機理不清類別，而胞飲、自噬等機理幾乎沒有臨床在研項目。

而強生、羅氏等名門也在阿爾茨海默病等神經(jīng)疾病藥物研發(fā)領域屢屢受挫。在2017年5月的時候，全球頂尖藥企葛蘭素史克（GSK）縮小了其位于中國研發(fā)中心的全球神經(jīng)科學領域研發(fā)活動，其中，部分項目遭到終止，部分項目將轉入其美國研發(fā)中心。

壞消息接踵而來，2018年1月，全球最大制藥企業(yè)輝瑞公司宣布他們將結束目前進行中的神經(jīng)學類疾病研究項目，主要集中在阿爾茨海默病及帕金森病（Parkinson’s disease,PD）的潛伏期、I期、II期的早期臨床試驗中。

一時間哀鴻遍野，似乎沒有人能夠抵擋時間的力量，也沒有人能夠解答出時間的難題，甚至沒有人知道以β淀粉樣蛋白為靶向的這條路到底該不該走下去。

真相？終點？

基因中寫滿生命的秘密，而相關研究的領導者，來自桑福德—伯納姆醫(yī)學研究所的Jerold Chun教授首先決定從與β淀粉樣蛋白最親密的基因，APP基因開始著手。

結果出乎意料，這個看似簡單的基因似乎酷愛“變身”。通過測序與分析，研究者發(fā)現(xiàn)APP竟有數(shù)千種版本，盡管健康人細胞中也存在不少變體，但相對于阿爾茨海默病患者近10倍計的差距，算得上是小巫見大巫，而每一種變體，都具有編碼毒性蛋白的可能。

在APP的眾多“分身”中，有一類為單堿基突變，其中的11種突變與已知的家族性阿爾茨海默病患者的罕見突變相吻合。

對于健康神經(jīng)細胞中為什么同樣擁有如此多的APP“分身”，目前還不清楚。Chun將其解釋為，不同“好人”屬性的APP混雜在一起有利于增強學習、記憶及其他大腦功能。同樣，如果那些烏合之眾糾集在一起，大腦最終就會形成損傷。

那么這種“改頭換面”的超能力又從何而來呢？Chun和他的團隊認為逆轉錄酶在這個過程中起了關鍵作用。這是一種存在于部分RNA病毒中、具有逆轉錄活性并能以RNA為模板合成DNA的酶。在一般的神經(jīng)細胞中，APP通過轉錄獲得了相應的RNA，并隨后通過翻譯獲得APP蛋白。逆轉錄酶很可能就是在轉錄和翻譯的空隙趁虛而入，以RNA為模板完成逆轉錄，并將合成的DNA插入原基因組中。但顯然，逆轉錄酶的“復寫”工作并不合格，這就導致了多種版本的出現(xiàn)。

如果背后的“搗蛋鬼”真的是逆轉錄酶，那么問題就變得好辦多了。因為在HIV的感染治療中，阻斷逆轉錄酶的藥物可以稱得上是基本手段，而研究者目前在這一領域的研究可以算得上是經(jīng)驗豐富且小有成績。

對于近期在靶向β淀粉樣蛋白藥物研發(fā)中屢屢出現(xiàn)的受挫問題，Chun給出了解釋，“也許他們遺漏了其他上千種的有毒物質(zhì)，這些物質(zhì)的差別可能微乎其微，但也可能是天壤之別。”

顯然，如今的發(fā)現(xiàn)填補了研究者們的“操作手冊”，更多的變體和突變被發(fā)現(xiàn)，更多的項目和臨床試驗也將展開。也許很快，阿爾茨海默病不再算得上是人生的最后一道坎，但如果那一刻真的來臨，請不要忘記曾經(jīng)為之付出努力的人們，無論成敗。