外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值對初診T細胞淋巴瘤患者預后判斷及療效評估的影響

魏天南　　方曉君

[摘要] 目的 探討初診時外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值（Neutrophil/Lymphocyte ratio， NLR）對T細胞淋巴瘤療效、預后的影響及其預測價值。 方法 回顧性分析2012年1月～2016年12月我院血液科收治的62例各型T細胞淋巴瘤患者的臨床資料，根據入院時NLR分為低NLR組（NLR<3）和高NLR組（NLR≥3），分析兩組患者在性別、年齡、血紅蛋白、β2微球蛋白、血清LDH和Ann Arbor分期標準、IPI評分、ECOG評分和總體生存期（OS）、臨床療效等方面的差異。 結果 共分析低NLR組28例，高NLR組34例。與低NLR組相比，高NLR組患者血清β2-MG、LDH偏高，Ann Arbor分期偏晚、IPI評分、ECOG評分偏高、總體生存期短，差異均有統計學意義（P<0.05）。低NLR組初始誘導治療后完全緩解率為33.3%，高于高NLR組的9.38%，差異有統計學意義（P=0.012）；低NLR組中位生存時間為39個月，長于高NLR組的26個月，差異有統計學意義（P=0.035）。單因素分析顯示，Ann Arbor分期、IPI評分、LDH和NLR對患者的總生存均有影響。 結論 T細胞淋巴瘤患者初診時的NLR可以用來評估患者總體生存期及療效情況。

[關鍵詞] T細胞淋巴瘤；中性粒細胞與淋巴細胞比值；療效；預后

[中圖分類號] R733.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）31-0001-04

Effect of peripheral blood neutrophil-lymphocyte ratio on prognosis and evaluation of therapeutic effect in patients with newly diagnosed T-cell lymphoma

WEI Tiannan1 FANG Xiaojun2

1.Department of Hematology， Fujian Provincial Hospital， Fuzhou 350001， China； 2.Department of Emergency Medicine， Fujian Provincial Hospital， Fuzhou 350001， China

[Abstract]Objective To investigate the effect of peripheral blood neutrophil- Lymphocyte ratio（NLR） on the efficacy and prognosis of T-cell lymphoma at the time of initial diagnosis and its predictive value. Methods The clinical data of 62 patients with various types of T-cell lymphoma admitted in the Department of Hematology in our hospital from January 2012 to December 2016 were retrospectively analyzed. According to the NLR at admission， they were divided into low-NLR groups（NLR<3） and high NLR group（NLR≥3）. The differences in gender， age， hemoglobin， β2 microglobulin， serum LDH and Ann Arbor staging criteria， IPI score， ECOG score and overall survival（OS）， clinical efficacy， etc. between two groups were analyzed. Results A total of 28 patients in the low NLR group and 34 in the high NLR group were analyzed. Compared with those of the low NLR group， the serum levels of β2-MG， LDH in the high NLR group were higher， Ann Arbor stage was later， IPI score and ECOG score was higher， and overall survival was shorter， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The rate of complete remission after initial induction therapy was 33.3% in the low NLR group， which was higher than 9.38% in the high NLR group. The difference was statistically significant（P=0.012）. The median survival time in the low NLR group was 39 months， longer than 26 months in the NLR group， and the difference between the two groups was statistically significant（P=0.035）. Univariate analysis showed that Ann Arbor staging， IPI score， LDH and NLR had an impact on overall patient survival. Conclusion The NLR at the time of initial diagnosis in patients with T-cell lymphoma can be used to assess overall survival and outcome.

[Key words] T cell lymphoma； Neutrophil to lymphocyte ratio； Efficacy； Prognosis

T細胞淋巴瘤是血液科臨床常見的淋巴瘤類型，亦是一組異質性極高的惡性腫瘤，不同亞型的患者存在預后差異大、治療反應難以預估的復雜情況。因此，盡早、并盡量準確地評判T細胞淋巴瘤患者的預后，非常有利于患者整體治療方案的選擇。國際T細胞淋巴瘤工作組的資料顯示，T細胞淋巴瘤患者總體預后極差，5年無進展生存率（PFS）不足30%[1]。目前臨床上常用國際預后指數（IPI）判斷患者的預后，但臨床觀察中發現，相同分期的患者預后仍存在較大差別[2-3]。隨著人們對淋巴瘤疾病認識的不斷加深，一些新的預后因素也不斷被發現，但普遍存在價格昂貴、取材困難等特點，在二三線城市和基層醫院推廣難度較大，從而限制其臨床應用。一系列研究顯示，全身炎癥反應和免疫應答與腫瘤的發生和發展密切相關，外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）是影響胃腸道間質瘤、胰腺癌、婦科腫瘤、肺癌、多發性骨髓瘤等惡性腫瘤預后和生存的獨立預測因素[4-6]。我國曾有報道NLR可以預測彌漫大B細胞淋巴瘤患者的預后[7]，但關于NLR與T細胞淋巴瘤預后關系的研究仍較少。本文回顧性分析我院血液科62例初治T細胞淋巴瘤患者的臨床資料，分析NLR與患者各項臨床指標及總體生存率（OS）之間的關系，探討NLR在T細胞淋巴瘤預后判斷中的臨床價值。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年1月～2016年12月在我院血液科就診的62例初診T細胞淋巴瘤患者資料，其中男38例，女24例，中位年齡52歲（21～82歲）；所有患者診斷均經淋巴結活檢或結外病理組織活檢所證實。病理類型：外周T細胞淋巴瘤-非特指型22例，NK/T細胞淋巴瘤24例，ALK陰性的間變性大細胞淋巴瘤10例，血管免疫母T細胞淋巴瘤6例。所有病例均接受至少2個療程的化療。化療方案根據NCCN指南與中國患者在接受2個療程化療后均依照NCCN指南進行療效評價，治療有效的患者繼續選擇同樣的方案治療至少4個療程，無效的患者則改為二線方案化療。

1.2 方法

所有患者在治療前均接受血常規、生化全套、β2-微球蛋白、C反應蛋白、PET-CT、骨髓穿刺活檢術等檢查。收集患者初診時的中性粒細胞計數（N）和淋巴細胞計數（L）并計算NLR。根據NLR將患者分為低NLR組（NLR<3）和高NLR組（NLR≥3）。共計數低NLR組28例，高NLR組34例。同時根據患者的臨床特點、實驗室結果和影像學檢查分析患者的年齡、性別、血紅蛋白、乳酸脫氫酶（LDH）、血清β2微球蛋白（β2-MG）、Ann Arbor分期、體能狀態（ECOG）評分、國際預后指數（IPI）等數據。

Ann Arbor分期：Ⅰ～Ⅱ期22例，Ⅲ～Ⅳ期40例。LDH正常32例，LDH升高30例。β2-MG≤2.5 25例，β2-MG>2.5 37例。ECOG評分：<2分40例，≥2分22例。IPI評分中0～1分（低危）22例，2分（低中危組）21例，3～5分（中高危組～高危組）19例。

1.3 療效評價標準

所有患者的療效判定均參照美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）2018年第3版的標準[8-9]，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）和疾病進展（PD）。62例患者中，共59例可評估療效。其中，完全緩解12例（20.3%），部分緩解15例（25.4%），疾病穩定17例（28.9%），疾病進展15例（25.4%）。

1.4 隨訪

2個療程化療后常規進行療效評估，無效或疾病進展等情況的患者改為二線化療方案，有效的患者在完成4個療程的治療后再次評估。治療結束后，對所有患者均進行隨訪，隨訪方式包括門診復查、住院復查和電話隨訪。隨訪截止至2018年6月30日。總生存（OS）時間定義為從確診至死亡或隨訪結束時間。

1.5統計學分析

采用SPSS 24.0統計學軟件對數據進行分析。計數資料的組間比較采用χ2檢驗；生存率和臨床療效的計算和比較采用t檢驗；采用單因素比例風險回歸模型進行預后危險因素分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 NLR與其他臨床數據的關系

62例患者中，高NLR組34例，低NLR組28例。兩組患者的疾病Ann Arbor分期、IPI評分、ECOG評分、LDH水平、β2-MG水平均存在顯著性差異（P<0.05）；而在性別、年齡、血紅蛋白等組間比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2 NLR與治療緩解率的關系

62例T細胞淋巴瘤患者中，59例可進行療效評價，其中低NLR組27例，高NLR組32例。至隨訪結束時，CR 12例，PR 15例，SD 17例，PD 15例。治療總緩解率為45.7%（27/59）。其中，低NLR組經一個療程化療后CR率33.3%（9/27），高于高NLR組的9.38%（3/32），差異有統計學意義（P=0.012）。見表2。

表2 初診時不同外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）的

T細胞淋巴瘤患者臨床療效比較

2.3 NLR對總體生存率的影響和預后危險因素分析

總生存（OS）時間定義為從確診至死亡或隨訪結束時間。全部患者隨訪時間為1～78個月（2012年1月1日起～2018年6月30日止）。低NLR組的中位OS時間為39個月，高NLR組為26個月，差異有統計學意義（P=0.035）。使用單因素分析患者臨床數據與總生存率之間的關系結果顯示，可能影響患者總生存的單因素為：NLR、Ann Arbor疾病分期、LDH、IPI評分（P<0.05），而性別、年齡、血紅蛋白水平、β2-微球蛋白、ECOG評分的差異均無統計學意義（P>0.05），提示并非影響總生存率的獨立因素，見表3。

3 討論

T細胞淋巴瘤是一組高度異質性的惡性腫瘤的統稱，根據臨床亞型的不同，具備不同的生物學行為和疾病轉歸。給此病的診斷、治療以及預后判斷帶來了一定的難度與復雜性[10]。與B細胞淋巴瘤相比，T細胞淋巴瘤的臨床治療仍未取得令人滿意的結果，亦存在臨床進展快、預后不良、易于進展或復發等問題[11]。因此，積極尋找針對T細胞淋巴瘤療效及預后分析的敏感、特異又易于獲得的指標，具有十分重要的臨床意義。目前，國內外臨床多采用普遍適用于各型淋巴瘤的指標來判斷和預測T細胞淋巴瘤的預后，國內外血液學、腫瘤學專家也在不斷尋找針對性強的生物學標志物，如二代測序、突變檢測等，但上述指標存在取材困難、價格昂貴、未經多中心大樣本數據證實等問題。

系統性炎癥反應在腫瘤的發生和發展中發揮著關鍵作用，尤其與腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移密切相關[12-13]。中性粒細胞數量的增高和淋巴細胞數量的減少均與患者的全身炎性程度反應呈正相關。中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）是臨床常見的非特異性系統性炎癥指標之一[14]，且血常規在臨床是一項非常基礎、簡便易行、任何醫療機構都可實施完成的檢測項目。NLR的改變是中性粒細胞數量的相對增加或淋巴細胞數量的相對減少。這種現象目前有兩種廣泛被接受的解釋，一是淋巴細胞的減少導致淋巴細胞介導的免疫功能下降，導致腫瘤增殖加速；二是中性粒細胞數量的增加，可以通過釋放血管內皮生長因子從而促進腫瘤生長[15-16]。無論是炎癥，還是免疫狀態，均是影響腫瘤微環境的重要因素。已有多項研究報道顯示，NLR可以影響多種惡性腫瘤的療效判定和預后評估[17-18]；國內外亦有多篇報道提示，NLR可用于多發性骨髓瘤、淋巴瘤等血液系統惡性腫瘤的療效及預后評估[19-20]。不過，目前關于NLR用于T細胞淋巴瘤的療效及預后評判的文獻報道仍少見。我們回顧分析了我科收治的62例各型T細胞淋巴瘤患者的相關指標，以期為T細胞淋巴瘤的診斷和預后尋找簡便易行、準確可靠的評估指標。

本研究結果顯示，以NLR 3.0為界的兩組患者的疾病Ann Arbor分期、IPI評分、ECOG評分、LDH水平、β2-MG水平均存在顯著差異（P<0.05）。上述結果顯示NLR≥3的患者與Ⅲ～Ⅳ期疾病分期、高腫瘤負荷（LDH、β2-MG水平升高）、結外受累和高IPI評分有相關性。在療效判定方面，低NLR組CR、PR和PD率與高NLR組相比，差異均有統計學意義（P<0.05），表明NLR在T細胞淋巴瘤患者治療后的緩解情況方面也具備預測價值。在對總體生存率的評估上，NLR指標亦顯示出其敏感性與準確性。生存分析顯示，高NLR組比低NLR組OS時間短。單因素分析發現NLR≥3是預后不良的危險因素。

綜上所述，NLR是一項簡便易行、穩妥可靠的腫瘤預后與療效判定指標。NLR高的患者預后和療效相對差，在初次治療前檢測患者的NLR有助于判斷疾病的預后。根據這項指標，我們可以初步預估患者的治療效果和生存期，并通過及時完善相關檢查，進行全面評估。不過，本研究中患者樣本量較少，且雖然同為T細胞淋巴瘤，但腫瘤異質性較大，幾種亞型本身在預后、生物學行為方面存在較大差異，可能也因此導致相關指標存在差異和不確定性。這些情況都說明本次研究存在一定的局限性，進一步的研究需要更多的樣本量、更長的隨訪時間來進一步證實NLR在T細胞淋巴瘤預后和療效判定中的作用。

[參考文獻]

[1] Beaven AW，Diehl LF. Peripheral T-cell lymphoma，NOS，and anaplastic large cell lymphoma[J]. Hematology Am Soc Hematol Educ Program，2015，2015（1）：550-558.

[2] 趙東陸，馬軍. T細胞淋巴瘤治療進展[J]. 白血病·淋巴瘤，2017，26（8）：449-451.

[3] Ellin F，Landstrom J，Jerkerman M，et al. Real-world data on prognostic factors and treatment in peripheral T-cell lymphomas：A study from the Swedish Lymphoma Registry[J]. Blood，2014，124（10）：1570-1577.

[4] Stotz M，Liegl-Atzwanger B，Posch F，et al. Blood-based biomarkers are associated with disease recurrence and survival in gastrointestinal stroma tumor patients after surgical resection[J]. PLos One，2016，11（7）：eD159448.

[5] Gu L，MaX，Li H，et al. Prognostic value of preoperative inflammatory response biomarkers in patients with sarcomatoid renal cell carcinoma and the establishment of a nomogram[J] Sci Rep，2016，6：23846.

[6] Geng Y，Qi Q，Sun M，et al. Prognostic nutritional index predicts survival and correlates with systemic inflammatory response in advanced pancreatic cancer[J]. Eur J surg Oncal，2015，41（11）：1508-1515.

[7] 倪婧，王永慶. 中性粒細胞/淋巴細胞比值和血小板/淋巴細胞比值在彌漫大B細胞淋巴瘤預后判斷中的意義[J]. 中國實驗血液學雜志，2016，24（2）：427-432.

[8] Cheson B，Fisher R，Barrington S，et al. Recommendations for initial evaluation，staging and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma[J]. J Clin Oncol，2014，（32）：3059-3067.

[9] Swerdlow Sh，Campo E，Pileri SA，et al. The 2016 revision of the World Heal Organization classification of lymphoid neoplasms[J]. Blood，2016，（127）：2375-2390.

[10] 馬軍，朱軍，石遠凱，等. T細胞淋巴瘤研究進展：2014年國際T細胞淋巴瘤臨床治療大會報道[J]. 白血病.淋巴瘤，2014，23（11）：641-645.

[11] Reimer P，Rudiger T，Geissinger E，et al. Autologous stem-cell transplantation as first-line therapy in peripheral T-cell lymphomas：Results of a prospective multicenter study[J]. J Clin Oncol，2009，27（1）：106-113.

[12] Wang F，Liu ZY，Xia YY，et al. Changes in neutrophil/lymphocyte and platelet/lymphocyte ratios after chemotherapy correlate with chemotherapy response and prediction of prognosis in patients with unresectable gastric cancer[J].Oncol Lett，2015，10（6）：3411-3418.

[13] Yodying H，Matsuda A，Miyashita M，et al. Prognostic significance of neutrophil-to-lymphocyte ratio and platelet-to-lymphocyte ratio in oncologic outcomes of esophageal cancer：A systematic review and meta-analysis[J]. Ann Surg Oncol，2016，23（2）：646-654.

[14] Unal D，Eroglu C，Kurtul N，et al. Are neutrophil/lymphocyte and platelet/lymphocyte rates in patients with non-small cell lung cancer associated with treatment response and prognosis？[J]. Asian Pac J Cancer Prev，2013， 14（9）：5237-5242.

[15] Halazun KJ，Aldoori A，Malik HZ，et al. Elevated preoperative neutrophil to lymphocyte ratio predicts survival following hepatic resection for colorectal liver metastases[J].Eur J Surg Oncol，2008，34（1）：55-60.

[16] LiuYI. Complications and their risk factors of radical thyroidectomy in patients with differentiated thyroid carcinoma[J]. Chinese Journal of Coal Industry Medicine， 2013， 16（12）：1931-1934.

[17] Song S，Li C，Li S，et al. Derived neutrophil to lymphocyte ratio and monocyte to lymphocyte ratio maybe better biomarkers for predicting overall survival of patients with advanced gastric cancer[J]. Oncotargets Ther，2017，10：3145-3154.

[18] Tecchio C，Cassatella MA. Neutrophil-derived cytokines involved in physiological and pathological angiogenesis[J].Chem Immunol Allergy，2014，99：123-137.

[19] 朱明，李延莉，王芝濤，等. 彌漫大B細胞淋巴瘤患者中性粒細胞/淋巴細胞比值與療效及預后的關系[J]. 白血病.淋巴瘤，2015，24（8）：460-463.

[20] 孫磊，王會平. 多發性骨髓瘤患者中性粒細胞與淋巴細胞比值與預后的關系[J]. 安徽醫科大學學報，2016， 51（5）：721-723.

（收稿日期：2018-08-01）