實驗室里的定向進化

楊先碧

在生命數十億年的發展歷程中，進化起到了至關重要的作用。進化是一種偉大的自然力量，科學家則希望在實驗室里模仿生命的進化方法，實現生物大分子（主要是蛋白質）的快速進化。這種掌控生物分子進化的方法，被稱為定向進化。美國科學家弗朗西絲·阿諾德、喬治·史密斯和英國科學家格雷戈里·溫特，因為在定向進化研究領域的開創性貢獻，獲得了2018年諾貝爾化學獎。

酶的定向進化

在生物體內的各種蛋白質中，酶是一種重要的蛋白質。就像我們在化學實驗中加入的催化劑，酶是一類生物催化劑，可讓各種生物化學反應快速進行。如果沒有酶，我們很難進行消化和吸收食物、細胞修復、消炎排毒等生命活動。如果我們失去了酶，生命也就走向了終點。

酶不僅是生命延續的重要工具，現在人們還將它用于生產多種原材料。比如，醬油、食醋、酒的生產是在酶的作用下完成的;洗衣粉中加入酶，可以使洗衣效率提高;各種酶制劑在臨床上的應用也越來越普遍。由于酶的應用廣泛，酶的提取和合成就成了重要的研究課題。1993年，阿諾德進行了第一次酶的定向進化，獲得了新的酶。

從第一次工業革命開始，人們就希望能快速合成一些自然界中存在或不存在的分子，現在這樣的合成技術越來越多且越來越成熟。但是科學家面對生物大分子的合成和設計時，還是感到十分吃力，因為生物大分子是自然界中最復雜的分子。在1990年以前，科學家在人工設計新蛋白質分子方面，一直沒有獲得太大的進展。

而半路出家的阿諾德則打破常規思維，不是想著以傳統的化學方法來設計蛋白質分子，而是借助進化的力量。阿諾德的大學本科專業是機械與航空航天工程專業，只是在上碩士研究生的時候才轉向蛋白質工程研究。

阿諾德對進化的力量充滿了好奇。自從第一批生命的種子在約37億年前誕生以來，地球上的幾乎每一寸空間都充滿著包括微生物在內的多樣化生命。生命在諸多極端的環境下都能存活下來，這是因為構成生命的蛋白質在億萬年的進化歷程中，已經被優化、改變和更新，創造出了難以置信的多樣性。

進化的本質是基因突變和自然選擇。阿諾德則是在實驗室中，通過改變微生物培養液中各種化學濃度的方法，讓可產生酶的微生物發生隨機的基因突變，再用合適的方法加以篩選，找出自己所需的目標微生物。利用這些微生物生產出所需的新酶，就可以廣泛用于科學研究和工業生產了。

以往在工業生產中所用到的酶，通常是在自然界中篩選出來的，比如從土壤、水、生物中進行篩選，但是這種方法周期很長，而且效率也偏低。酶的定向進化技術，是從基因水平對生產酶的微生物進行改造，從而快速獲得酶，或是進化出性能更好的新酶。阿諾德的定向進化方法，可讓工業界以更加環保節能的方式生產酶，在化工生產、制藥、綠色能源開發等方面都有著十分重要的意義。

抗體的定向進化

抗體是生物體內能夠抵御外敵入侵的蛋白質，是生命防線中的重要成員。抗體主要有兩類，一類是正常抗體，比如A型血人的體內有對抗B型血輸入的抗體;還有一類是免疫抗體，通常用于抵御有毒有害的致病微生物。科學家研究比較多的，大多是可以治病救人的免疫抗體。

如何發現某個基因能否產生新的抗體？科學家一直在找一個“好演員”，希望它能夠把這種基因很好地展示出來。1985年，史密斯率先發現了這個“好演員”，它就是噬菌體。就像它的名字一樣，噬菌體是一種能夠感染和吞噬細菌的病毒。

科學家將可能產生新抗體的基因通過特殊的方法，插入噬菌體的基因中。結果，科學家所研究的基因編碼的蛋白質和噬菌體的外殼蛋白質融合在一起，展示在噬菌體的外殼上。因此，科學家把這種獨特的技術稱為噬菌體展示技術。由于新培育的蛋白質能明明白白地展示在噬菌體的表面，科學家就很容易從中找到適合做新抗體的蛋白質，也能反推出產生這種新抗體的決定性基因。

由于噬菌體生命周期短、繁殖速度快，這樣就能讓科學家快速地找到新抗體。通常只需要兩個星期，科學家就能找到某個抗體對應的基因，這讓新抗體的挑選余地就變得很大了。經過30多年的發展和完善，噬菌體展示技術已開始造福人類。這種技術被廣泛應用于抗原抗體庫的建立、藥物設計、疫苗研究、病原檢測、基因治療等。

許多科學家都在利用史密斯開發出的噬菌體展示技術，其中具有顯著成效的是溫特。在獲知史密斯的噬菌體展示技術后，溫特開展了大量的抗體定向進化研究。他不斷地將在實驗室中獲得的特定基因插入噬菌體基因中，然后分析噬菌體產生的新蛋白質，從中篩選出新的抗體。他因此成了第一個利用抗體定向進化技術發明新藥的人。這個藥物是阿達木單抗（單克隆抗體），從2002年開始正式用于治療類風濕關節炎、銀屑病和炎癥性腸病。

定向進化是人類對生命認知的一次重大變革，它對未來地球生命將產生重大而深遠的影響。當然，我們也得警惕定向進化被人利用，從而設計出不利于人類的奇特生物，那很可能改變地球生態，給人類帶來難以想象的災難。