美國醫藥產業百年發展歷程

王 鑫 劉曉中 甄 橙

（北京大學醫學人文研究院 北京 100191）

美國是世界強國，也是醫藥產業最發達的國家之一，其研發與市場在全球保持著舉足輕重的領先地位。作為一個由英國殖民地發展起來的后起之秀，美國從第一次世界大戰之后逐步超越老牌資本主義國家成為醫藥超級大國。筆者認為，美國醫藥產業發展歷程可以分為5 個階段，分別是孕育期（1775—1860年）、誕生期（1861—1869年）、起步期（1870—1929年）、發展期（1930—1983年）和高新期（1984年—至今）。美國醫藥產業的早期發展受戰爭的影響較大，和平年代受制度影響較大，醫藥產業的發展與法律監管相輔相成［1］。

1 孕育期（1775—1860年）

從1775年到1860年是美國醫藥產業的孕育期。為滿足戰爭對于醫藥的巨大需求，專門的藥品實驗室和倉庫建立起來，藥學院逐漸誕生。由于沒有任何監管法規，醫藥產業在混亂中發展，“萬能藥”泛濫。有良知的藥劑師和醫生聯合起來請求國會立法禁止進口低質量的治療藥物，美國藥劑師協會應運而生。

1.1 獨立戰爭的影響 獨立戰爭（1775—1783年）對醫藥的大量需求孕育著醫藥產業的勃勃生機，有效刺激了產業的發展。藥物治療的供應來自于藥劑師，但由于這種供應不能滿足軍隊的需求，Andrew Craigie 在賓西法尼亞州建立了實驗室和倉庫，向軍隊供應藥物。賓夕法尼亞州是美國現代藥學的搖籃，1821年美國第1 個藥學院校賓夕法尼亞藥科大學建立，它是第1 個藥品生產中心。而此時的藥品生產是小規模和區域性的。

1.2 “萬能藥”泛濫 美國“專利藥”在19 世紀開始出現，但這不是現代意義上的“專利”。因為沒有任何法規監管，任何原料都可以被加工裝瓶后冠以某種療效而銷售。“專利藥”僅僅是為了保護市場獨銷而對配方保密。當時的市場特點是“購者自慎”，即“一旦售出，概不退換”。有些制藥商為給患者制造服后“見好”的假象，在產品中添加不同程度的酒精（高達30%）、鴉片、嗎啡、海洛因和可卡因等，就連用于嬰兒牙科和疝氣痛的鎮靜糖漿也添加嗎啡和酒精。當時對藥效可任意宣稱能治愈癌癥、關節炎、禿頂等。1796年，Samuel Lee醫師申請了“膽汁片”（Bilious Pill）專利保護權，聲稱該藥可治療的疾病不勝枚舉，例如黃熱病、黃疸病、痢疾、浮腫及各種婦科疾病等。由于美國當時對“萬能藥”膽汁片的需求量巨大，幾年內就上市了多種不同配方的同名專利藥“膽汁片”。為了競爭和生存，醫藥公司都隨波逐流，開始做“萬能藥”廣告宣傳，一時間，無數的所謂“萬能藥”充斥藥房［2］。

1.3 APhA 成立 19 世紀初，大量“英國專利藥”涌入美國。這些“英國專利藥”實際上是由多種草藥制成的瓶裝液體，其中有些是東方草藥和英國本土草藥的混合物，制作方法是用酒精類的溶劑浸漬、萃取，再經蒸煮濃縮而成。為了聯合抵制進口的摻假藥品和效力不足的藥品，1852年10月6日美國藥劑師協會（American Pharmacists Association，簡稱APhA）成立，旨在反映行業呼聲、參與相關標準及政策制定。APhA 代表藥劑師和醫生呼吁國會立法，禁止進口低質量的藥物［3］。

2 誕生期（1861—1869年）

美國南北戰爭的爆發標志著美國醫藥產業的誕生。美國南北戰爭（1861—1865年），又稱美國內戰，其對藥品的需求推動了產業發展。藥劑師John Wyeth、William Warner、Louis Dohme 和 醫 生Walter Abbott、William E. Upjohn 建立了當時最重要的藥品生產公司。當時大部分公司都生產類似產品，只有禮來、施貴寶和惠氏采取了創新戰略。例如，禮來開始了流動提取物和漿汁的生產［4］。到19 世紀60年代，將藥品原材料運給生產者，再把最終產品運給消費者的渠道已經具備。醫藥生產從鄉村小工廠向有組織的大工業過渡的時機已經成熟。

正在形成的工業和正在形成的職業無形聯地到了一起。醫師和藥劑師對那些名不副實的“萬能藥” 深惡痛絕。他們在學術會議上進行批評、斥責、討論，卻沒有在社會上得到應有的重視和支持，這種現象持續了幾十年。直到1865年美國內戰結束后廣大民眾才逐漸意識到藥品監管立法的迫切性。

3 起步期（1870—1929年）

隨著“萬能藥”騙局被打破，醫藥生物學時代來臨，制藥巨頭紛紛誕生，美國醫藥產業進入“起步期”。政府加強了醫藥監管的立法，醫藥協會發展起來。而第一次世界大戰則推動了美國的制藥技術快速起步，使美國醫藥產業逐漸趕超德國，成為一顆冉冉升起的新星。

3.1 “萬能藥”騙局被打破 隨著媒體對假藥騙局的不斷揭露，越來越多的美國民眾加入到抨擊隊伍中，反對“萬能”專利藥的呼聲越來越高。改革派作家也紛紛加入，在各國報刊上發表評論、刊登漫畫。其中，影響力最大的是撒母耳（Samuel Hopkins Adams），1905年10月7日，他在《科利爾周刊》（Collier′s）上發表題為“美國大騙局”（The Great America Fraud）的系列文章，公布了市場上各種所謂“萬能藥”的危害結果，使廣大民眾對藥品摻假問題感到氣憤和震怒。

3.2 醫藥生物學時代的來臨 19 世紀末20 世紀初生物學逐漸成為醫藥產業的主體。當時，人們已經學會從焦炭中提取染料，并且通過染色，殺死細菌。化學家對這些染料進行了結構改進，使新合成的化合物更有效。此時期，合成化學得到了快速發展，很多當時發明的產品至今仍然廣泛應用，例如泰諾、百服寧、白加黑等藥品中使用的對乙酰氨基酚（撲熱息痛），它是N-乙酰苯胺和非那西丁的活性代謝產物。另一個例子是拜爾公司化學家Felix Hoffmann 從柳楊酸中合成了阿司匹林。

1895年美國紐約健康實驗室委員會開始研究和生產白喉抗生素等。但是，由于缺乏監管，時有悲劇發生。1901年，至少5 名兒童在接種被污染的白喉抗生素后死于破傷風。此外也有大量的被接種天花的兒童感染破傷風，類似報道頻出。1902年，美國國會通過了《生物產品控制法案》，對病毒、血清、毒素和類似產品進行管制。

3.3 制藥巨頭的誕生 一些藥劑師開始在藥房生產當時的常用藥（例如嗎啡、奎寧、馬錢子堿等），部分藥房發展為制藥企業（例如雅培制藥公司、史克制藥公司、禮來制藥公司、普強制藥公司和派德藥廠等）。而與此同時，一些染料企業和化工廠也開始建立實驗室，投身于藥物的開發與生產，例如輝瑞制藥公司等［5］。19 世紀末，這些企業開始兼并重組，逐步成長為真正的制藥巨頭。

3.4 醫藥協會的發展 1909年美國化學學會成立了制藥化學分會。1910年，醫品生產商協會（American Association of Pharmaceutical Manufacturers）在底特律成立，這是美國歷史上第1 家醫藥產業協會。最初的成員大部分是小型的、家族制的企業。1912年美國第2 個醫藥協會，國家醫藥產品生產商協會（the National Association of Manufacturers of Medicinal Products，NAMMP）在紐約成立。這2 家協會都在關稅、法律、管制、生產標準等方面促進了產業內的交流［6］。

3.5 一戰的影響 第一次世界大戰（1914—1918年）給美國醫藥產業帶來了決定性的影響。一戰時，美國宣布德國生產的許多產品，例如撒爾弗散（salvarsan）、普魯卡因和巴比妥的專利無效。戰爭結束后，一些國外資產被外僑管理處（Alien Property Custodian）奪取或拍賣。在這一過程中，斯特林藥業公司（Sterling）以500 萬美元的價格獲得了拜耳公司的資產，包括拜耳的名稱和商標使用權。大量公司開始進行研發，最初的研發主要限于證實質量、純凈和化驗。禮來、默克、施貴寶建立了自己的研發機構，追求純凈和應用研究雙重目的。第一次世界大戰使美國開始自主開發生產阿司匹林、灑爾弗散、弗羅那（Veronal）等藥物，促使美國的制藥技術快速起步，醫藥產業逐漸趕超德國［7］。

4 發展期（1930—1983年）

縱觀美國醫藥產業發展歷程，從1930年到1983年是美國醫藥產業發展的黃金時期。這段時期內發明了大量的藥物，包括合成維生素、磺胺類藥物、抗生素、激素、抗精神病藥物、抗組胺藥物和新疫苗等。其中，有很多是全新的藥物種類。

4.1 二戰的影響 第二次世界大戰（1939—1945年）加速了藥物的研究開發（例如：青霉素、凍干血漿），有效刺激了制藥業的發展。大量創新藥和制藥技術不斷涌現。對于美國醫藥產業來說，二戰后是一個快速拓展期。制藥公司擴大了業務規模和經營范圍，實現了醫療衛生行業的快速擴張，使美國成為世界制藥業的領跑者。

二戰后，現代藥物研究領域“藥物發現”的典型流程得以建立——制藥企業從天然物質中分離提取出有效分子，表征之后轉向天然物質結構修飾，再到人工合成一系列全新化合物，最終從中篩選出最有效的新藥分子結構（New Chemical Entity，NCE）。1945—1950年，美國FDA 批準的新分子實體數出現一波高潮，大量新的化合物被快速發現和批準上市。典型的化合物有： 鏈霉素（Merck，1945）、氯四環素（Lederle，1948）、氯霉素（Parke-Davis，1949）。這些藥品的市場利潤回報促使制藥企業更重視科研工作，并開始建立專門的科技園區。而得益于有效的專利保護制度，這個時期對創新藥的投資回報率高達21%［8］。

當時全球創新藥中有大約60%是美國制造的。而嬰兒死亡率則下降了50%以上，兒童因為感染而死亡的病例下降了90%。很多過去無法治療的疾病（例如：肺結核、白喉、肺炎等）都可以得到治愈，這在人類歷史上也是破天荒的第1 次。這是一個奇跡藥涌現、醫藥職業被贊美的時代［9］。

4.2 關注藥品安全性 伴隨美國醫藥產業進入“發展期”，藥品安全性越發受到重視。1937年發生的磺胺事件導致100 多人（多數是兒童）死亡，這使美國藥品管理部門意識到藥品安全性在監管法規中的缺失。1938年《食品藥品化妝品法案》頒布，要求依法審查臨床前試驗數據和臨床試驗數據，并要求申請者增加試驗項目，否則拒絕批準其產品 上 市［10］。

5 高新期（1984—至今）

在沒有戰爭的和平年代，日益增長的醫療衛生需求是產業持續發展的動力。一系列創新藥問世，包括中樞神經系統藥物、抗腫瘤藥物、抗感染藥物、抗病毒藥物（特別是治療愛滋病的藥物）等。而監管法規在推動產業良性發展上功不可沒。1984年頒布的Hatch-Waxman 法案在整個美國醫藥產業史中具有劃時代的里程碑意義。該法案微妙的平衡了各方利益，標志著美國醫藥產業進入了高速發展的新時期，簡稱“高新期”。

5.1 國內外需求的增漲 隨著社會發展，對于藥品的國內外需求日益增長。據統計，2014年美國醫療市場總值為3.1 萬億美元，包括醫藥、醫療器械、醫療服務、診斷、保險等領域。2014年，美國的醫藥支出約為3 600 億美元，占美國整個醫療市場的12%。伴隨醫療衛生費用的逐年增長，美國醫藥產業得以發展，創新水平不斷提升［11］。

5.2 監管法規的影響 20 世紀80年代，仿制藥與創新藥的利益博弈受到關注；20 世紀90年代，創新不足成為公眾關切問題；進入21 世紀，藥品審評積壓成為問題；而最近10年，藥品價格與醫保支付又成為各方關注焦點。美國國會在此過程中不斷探尋和出臺新的法律法規，實現各方利益的最佳動態平衡。

1980年后，隨著國內外需求的增加，特別是美國民眾對衛生保障水平期望的日益上漲，以及未被滿足臨床需求的不斷加劇，創新藥廠商與仿制藥廠商在競爭中充斥著利益的博弈與平衡，美國醫藥產業也在日臻完善的藥品監管法規的推動下高速發展。

在此過程中，聯邦法律法規始終是政府實施藥品監管、平衡各方利益的前提與基礎。美國政府對藥品的監管政策不但要平衡政治需要、經濟利益，也要兼顧產業發展和民眾福祉，在嚴謹的同時又需具有相當的科學靈活性和可操作性。1984年美國頒布Hatch-Waxman 法案，制定了專利鏈接制度、專利期補償制度、Bolar 例外制度、仿制藥簡化申請程序、藥品數據保護制度等，使得創新藥與仿制藥的利益得到了有效平衡，推動美國醫藥產業發展進入“高新期”［12］。

5.3 產業的創新發展 在20 世紀80年代里根執政時期，FDA 批準的新分子實體數為217 個，較70年代的170 個多出47 個，而90年代達到了301 個。從2000年起，很多所謂重磅藥品專利到期，仿制藥企業開始乘機發展，其中包括跨國制藥企業。美國2004年版橙皮書中收載的醫藥產品有10 375 個，其中7 602 個有仿制藥。

生物制品是以微生物、細胞、動物或人源組織和體液等為原料，應用傳統技術或現代生物技術制成，用于人類疾病的預防、治療和診斷的藥品。20 世紀80年代中期至今是生物制品創新發展的最重要時期，生物技術得到了巨大應用（例如干擾素、白介素、促紅細胞生長素、單克隆抗體等）。過去從動物體提取胰島素，如今已經可以從基因修飾的微生物中獲得高純度產品。經過1999—2002年的新經濟浪潮低谷后，生物技術企業已經進行了重新洗牌，有的生物技術企業已經成為新的巨人，如Amgen 公司、Genentech 公司等［13］。

6 結論

從18 世紀至今，美國醫藥產業經歷了從孕育到誕生，從起步到發展、再到高新期的百年歷程。美國獨立戰爭孕育著醫藥產業的萌發，藥品在混亂中發展，“萬能藥”泛濫。美國南北戰爭標志著醫藥產業誕生，醫藥生產從小工廠向大工業過渡。在美國醫藥產業的起步期，“萬能藥”騙局被打破，醫藥生物學時代來臨，第一次世界大戰使美國醫藥產業逐漸趕超德國。而后，美國迎來了醫藥產業的發展期，二戰起到了巨大的推動作用。隨著1984年Hatch-Waxman 法案的頒布，監管法規助力醫藥產業步入高新期，生物制品逐漸引領醫藥產業創新的浪潮。

美國醫藥產業的高速發展與其政府一系列法律制度對藥品市場上各種利益沖突的有效調節和平衡密不可分，美國藥品監管法規與時俱進的推動了其醫藥產業的發展。產業的發展不斷對監管制度提出新的要求和挑戰，促進監管法規的出臺、變革與完善；監管法規反過來平衡各方利益，推動醫藥產業的健康發展。二者相輔相成，互為因果。

圖1 美國醫藥百年歷程縱覽

縱觀美國醫藥行業的百年歷程，藥品監管法規的變革與醫藥產業的發展環環相扣。從照搬英國制度的承襲期，到自主醫藥產業后的覺醒期與起步期，再到重視藥品安全性、有效性監管的發展期，最后進入以Hatch-Waxman 法案頒布為標志的完善期（圖1）。美國醫藥百年歷程是美國不同歷史時期聯邦與各州、政府與企業、產業與患者、創新藥廠商與仿制藥廠商等各個利益相關方之間博弈與協商的過程，體現了美國政府“保護公眾健康”的原則和決心［14］。