FENO在預測COPD患者對激素治療反應中的作用

李天林 余薇 陳亮 李遠鵬

[摘要] 目的 討論FeNO指標對COPD患者糖皮質激素治療方案選擇方面的具體指導意義。 方法 方便選取2015年3月—2018年3月在廈門長庚醫院住院和門診治療的緩解期COPD患者共計50例，將其隨機分成A、B兩組。A組首先給予口服潑尼松10 mg bid，共10 d，經4周洗脫期后給予空白藥物。B組首先給予空白藥物，4周洗脫期后給予口服潑尼松10 mg bid，共10 d。分別于治療前、第1次用藥后及第2次用藥后的3 d內檢測患者FeNO、FEV1，并進行6 min步行試驗和SGRQ。以FeNO值為標準分層分析不同患者對口服潑尼松治療的反應。 結果 兩組患者服用潑尼松后，6 min步行距離分別由（348±59）、（362±72）m增加至（425±48）和（407±91）m，FeNO值分別由（30±11）ppb和（28±12）ppb降低至（25±3）ppb和（25±9）ppb，SGRQ中癥狀評分分別由（42±3）分和（45±6）分降至（35±5）分和（41±6）分，活動評分由（39±5）分和（38±3）分降至（32±7）分和（35±3）分，影響評分由（42±10）分和（35±8）分降至（38±8）分和（36±5）分，兩組患者各項評分均有明顯改善（P<0.05）。分層分析顯示，FeNO值≥30 ppb的患者，服用潑尼松后，FeNO由（35±6）ppb降低至（24±3）ppb，6 min步行距離由（368±79）m增加至（425±6）m，SGRQ中癥狀評分由（44±5）分降低至（35±4）分，活動評分由（40±5）分降低至（39±6）分，影響評分由（46±6）分降低至（38±8）分，各項指標較治療前均有明顯改善（P<0.05）；而FeNO<30 ppb的患者，各項指標同用藥前對比無明顯改善（P>0.05）。 結論 在治療開始前，首先測定患者FeNO值，并據其選擇治療方案，對FeNO值低的患者不進行激素治療，可以避免或減少無效或效果較差的激素治療。

[關鍵詞] 慢阻肺；呼出氣一氧化氮；激素

[中圖分類號] R5 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2018）11（b）-0004-04

Effect of FENO in Predicting the Reactions of COPD Patients to the Hormone Therapy

LI Tian-lin， YU Wei， CHEN Liang， LI Yuan-peng

Department of Respiration， Xiamen Changgeng Hospital of Xiamen Medical College， Xiamen， Fujian Province， 361026 China

[Abstract] Objective To discuss the specific guidance significance of FENO in predicting the reactions of COPD patients to the hormone therapy. Methods 50 cases of COPD patients in the relief period in our hospital from March 2015 to March 2018 were convenient selected and randomly divided into two groups， the group A took the 10 mg bid prednisone orally for 10 days， and were given the blank drugs after 4-week washout period， while the group B used the blank drugs， and took the 10 mg bid prednisone orally for 10 days， and the FeNO、FEV1 of patients were tested before treatment， after the first medication and second medication， and the patients were for 6-min walking test and SGRQ， and the reactions of different patients to the oral administration of prednisone were analyzed according to the FeNO value. Results After oral administration of prednisone， the 6-min walking distance increased from （348±59）、（362±72）m to （425±48）m，（407±91） m， and the FeNO value decreased from （30±11） ppb， （28±12） ppb to （25±3） ppb， （25±9） ppb， and the symptom score in SGRQ decreased from （42±3） marks， （45±6）points to （35±5）points， （41±6）points， and the activity score decreased form （39±5）points， （38±3）pointsvs （32±7）points， （35±3）points， and the effect score decreased from （42±10） marks， （35±8） marks to （38±8）points，（36±5） marks， and various scores were obviously improved（P<0.05）， and the layer analysis showed that the FeNO value was ≥ 30ppb， after the administration of prednisone， the FeNO deceased from （35±6） ppb to （24±3） ppb， and the 6-min walking distance increased from （ 368±79） m to （425±6） m， and the symptom score in SGRQ decreased from （44±5） points to （35±4）points， and the activity score decreased from （40±5）points to（39±6）points， and the effect score decreased from （46±6）points vs （38±8）points， and various indexes were obviously improved compared with those before treatment（P<0.05）， and various indexes were not obviously improved compared with those before medication for patients whose FeNO < 30 ppb（P<0.05）. Conclusion We should firstly measure the FeNO value at the beginning of the treatment， and select the treatment plan， and for patients with low FeNO value， we should not conduct the hormone treatment， thus avoiding or reducing the hormone treatment without effect or with bad effect.

[Key words]Chronic obstructive pulmonary disease； Exhaled nitric oxide； Hormone

慢性阻塞性肺部疾病（COPD）的主要病理特征為不完全可逆的氣流受限，病情呈持續性進行性發展，是一種慢性呼吸系統疾病[1]。該病對患者肺功能具有較強的破壞性，對生活質量影響較大，使得該病成為疾病支出的一個大項。一項國際多中心、大樣本、隨機對照研究（TORCH研究）顯示，聯合使用吸入性糖皮質激素（ICS）和長效β-受體激動劑（LABA）在減少COPD的發作次數、改善呼吸問卷評分（SGRQ）及肺功能上有顯著性意義，但長期ICS治療帶來的嚴重肺炎的風險明顯增加，總體研究未顯示ICS治療的生存獲益[2]。一氧化氮可作為信使及調節因子等參與機體許多生理、病理過程，與氣道的炎癥程度有較好的相關性[3]。呼出氣一氧化氮（FeNO）可用于診斷和監控很多呼吸道疾病，由于嗜酸細胞數量越多，FeNO的濃度越高，因此可以將其作為一種反應氣道炎癥情況的生物標志物。

該文通過對廈門長庚醫院2015年3月—2018年3月收治的50例緩解期COPD患者分組進行口服潑尼松治療，監測其用藥前后FeNO值與其他疾病相關指標的變化情況，并根據FeNO值的高低對患者進行分層分析，以研究FeNO值在指導COPD患者治療方案選擇方面的具體意義。

1 資料與方法

1.1 入選標準

1.1.1 一般資料 方便選取在廈門長庚醫院住院和門診治療的緩解期COPD患者共計50例，將其隨機分成兩組。首次使用潑尼松組（A組）共25例，其中男性患者22例；首次使用空白藥物組（B組）共25例，其中男性患者21例，兩組患者在數量、年齡、性別等方面差異無統計學意義（P>0.05）。所有入選患者的診斷均依據中華醫學會發布的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》（2013年修訂版）[4]，符合COPD緩解期的診斷標準，且兩組患者在病情嚴重情況方面也差異無統計學意義（P>0.05）。

1.1.2 納入標準 ①年齡≥50歲；②既往吸煙史>200年支；③緩解期的定義：在過去6周時間內，患者未因病情變化而改變藥物治療方案或者增加藥物劑量； ④該研究入選的病例提前均經由倫理委員會批準，并與患者及家屬簽署了知情同意書。

1.1.3 排除標準 排除患有上呼吸道感染、肺部感染及6周內服用過相關藥物的患者；排除肺癌、哮喘、支氣管擴張、肺結核和糖尿病患者；排除合并嚴重心血管疾病及肝、腎功能障礙的患者。

1.2 治療方法

試驗開始時，首先對A組患者給予口服潑尼松（生產批號：180135）10 mg bid， B組患者給予空白藥物，10 d后停藥。停藥后，經過4周的洗脫期進行第二輪激素治療，即對B組患者給予口服潑尼松10 mg bid，對A組患者給予空白藥物，10 d后停藥。

1.3 觀察指標

于試驗開始前、首次用藥后及洗脫再用藥后3 d內分別對患者各項指標進行測定并記錄，所有指標的測定程序和標準均參考美國胸科協會的指南。指標包含：FeNO值（使用鈉庫侖呼氣分析儀，sunvou-p100，以ppb為單位）、6 min步行距離及圣·喬治醫院呼吸問題調查問卷（SGRQ）（共有50道問題，主要涉及喘息、氣促等癥狀的發作頻率及程度，走動、上樓梯、洗漱等是否能導致氣促或氣促引起的此類活動受限，氣道疾病對患者適應性行為、社會技能和心理狀態的影響三個方面）。

1.4 統計方法

該次實驗采用SPSS 15.0統計學軟件對各項數據進行統計學分析，用均數±標準差（x±s）來表示實驗中取得的各項計量資料，組內數據前后對比分析所用的檢驗方法為配對t檢驗法；P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩次用藥后兩組患者各項指標與用藥前對比

兩組患者服用潑尼松后，各項指標同用藥前對比差異有統計學意義（P<0.05），服用空白藥物后，各項指標同用藥前對比差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2 分層分析

以FeNO值為標準重新進行分層分析，選取A組用潑尼松前的患者與B組用空白藥物后的患者，以FeNO值為標準分為兩組：FeNO大于等于30 ppb的患者（共有21例，其中男性17例），FENO小于30 ppb的患者（共有29例，其中男性26例）。FeNO≥（30）ppb的患者，服用潑尼松后，各項指標同用藥前對比差異有統計學意義（P<0.05）；FeNO<30 ppb的患者，服用潑尼松后，各項指標同用藥前對比差異無統計學意義（P>0.05）。具體結果見表2。

3 討論

激素是一種目前已被證實的效果較好的抗炎藥物之一，其在哮喘治療中的療效得到廣泛肯定，對于COPD患者來說，規范的激素治療可以降低其未來急性加重的風險，極大改善患者生活質量，是目前COPD治療中的一線用藥。有研究表明，對于哮喘‐慢阻肺重疊綜合征患者來說，吸入性糖皮質激素可以有效延緩氣道重塑，改善患者內皮細胞功能[5]。

慢性阻塞性肺疾病全球創議（GOLD）于2016年更新的COPD診療指南[6]中指出，使用吸入性糖皮質激素規律治療中度至極重度COPD患者，可以有效改善其呼吸系統癥狀，降低疾病對患者生活和心態的影響。但策略中同時指出，長期使用吸入性糖皮質激素可能提高患者的肺炎發生率[7]。近期一項綜述研究結果顯示，使用FeNO監測氣道炎癥具有較高的特異度和敏感度，并可輔助鑒別慢阻肺患者表型，指導治療并且評估預后[3]。

近期，來自江蘇省射陽縣人民醫院的王桂紅[8]對該院收治的42例急性加重期COPD患者進行了臨床研究[9]，結果顯示：經激素治療后，患者FeNO由（25.36±5.34）ppb降為（18.49±2.53）ppb，治療前后FeNO值差異有統計學意義（P<0.05）。而由該實驗結果可見，對處于COPD緩解期的患者來說，短時間的糖皮質激素治療后 ：A組FeNO由（30±11）ppb降低至（25±3）ppb，B組FeNO由（28±12）ppb降低（25±9）ppb，兩組FeNO值均明顯改善（P<0.05）；A組6 min步行距離由（348±59）m變為（425±48）m，B組6 min步行距離由（362±72）m變為（407±91）m，兩組6 min步行距離均有明顯改善（P<0.05）；A組SGRQ中癥狀評分由（42±3）分降至（35±5）分，活動評分由（39±5）分降至（32±7）分，影響評分由（42±10）分降至（38±8）分，B組SGRQ中癥狀評分由（45±6）分降低至（41±6）分，活動評分由（38±3）分降低至（35±3）分，影響評分由（35±8）分降低至（36±5）分，兩組各項評分改善明顯（P<0.05）。這與王桂紅的研究所得出的結果相近。可見短時間口服潑尼松可以顯著改善患者身體狀況，提高其生存質量。

但經分層分析發現，只有一部分患者能從糖皮質激素療法中獲得明顯療效。

分層分析結果顯示，患者進行激素治療后療效的好與否，與其治療前的FeNO水平有關，患者治療前FeNO水平較高（≥30 ppb）者，經激素治療后，FeNO由（35±6）ppb降低至（24±3）ppb，6 min步行距離由（368±79）m增加至（425±6）m，SGRQ中癥狀評分由（44±5）分降低至（35±4）分，活動評分由（40±5）分降低至（39±6）分，影響評分由（46±6）分降低至（38±8）分，各項指標較治療前均改善顯著（P<0.05），可見FeNO≥30 ppb的患者對激素治療的反應較好。而治療前FeNO水平較低（<30 ppb）的患者，經激素治療后，FeNO由（23±7）ppb變為（20±3）ppb，6 min步行距離由（394±52）m變為（389±24）m，SGRQ中癥狀評分由（42±2）分變為（41±3）分，活動評分由（36±3）分變為（41±5）分，影響評分由（41±9）分變為（38±4）分，各項指標與用藥前相比無明顯改善（P>0.05）。可見FeNO<30 ppb的患者對激素治療的反應較差，治療后各項指標改善并不明顯。這與發表在安徽醫科大學學報上的的一項臨床研究所得的結果不謀而合。該研究將116例COPD患者進行分組，結果顯示，FENO>50ppb激素治療組，治療前FeNO值（66.2±16.9）ppb，治療后FeNO值降為（34.19±9.1）ppb，治療前后差異有統計學意義（P<0.05），而同樣是激素治療FeNO<25ppb的患者，治療前FeNO為（16.0±5.4）ppb，治療后為（14.0±4.6）ppb，治療前后FeNO值差異無統計學意義（P>0.05）。該實驗得出結論，依據FeNO檢測值指導慢阻肺急性加重患者的治療，可能避免不必要或是減少糖皮質激素的使用[9]。

綜上所述，對于COPD患者來說，開始治療前，首先了解患者的FeNO水平很有必要，不僅有助于選擇出激素治療有效率較高者，提高治療有效率，還能減少無效或者效果較差的激素治療。對于FeNO值較低的患者，建議放棄糖皮質激素，改用其他治療方案。

[參考文獻]

[1] 宋燕燕，王祺東，彭磊.慢性阻塞性肺疾病患者血清及痰液炎性標志物研究進展[J].臨床合理用藥雜志，2017（15）：173-174.

[2] Calverley PM， Anderson JA， Celli B， et a1. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease[J].NEJM，2007，356（8）：775-789.

[3] 周愛媛，周子靖，趙熠陽，等.呼出氣一氧化氮測定在慢性阻塞性肺疾病中的應用[J].中華結核和呼吸雜志，2017，40（5）：369-372.

[4] 中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）[J].中華結核和呼吸雜志，2013，36（4）：255-264.

[5] 張卓紅.吸入激素對哮喘-慢阻肺重疊綜合征患者氣道重塑及內皮細胞功能的影響[J].陜西醫學雜志，2016，45（8）：1040-1042.

[6] Global Strategy for Diagnosis， Management， and Prevention of COPD[R].Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease （GOLD）， 2016. Available from： http：//www.goldcopd.org/.

[7] 陳亞紅.2017年GOLD慢性阻塞性肺疾病診斷、治療及預防的全球策略解讀[J].中國醫學前沿雜志：電子版，2017，9（1）：37-47.

[8] 王桂紅.慢阻肺急性加重期患者治療前后FeNO水平變化情況的觀察分析[J].醫藥前沿，2017，7（31）：158-159.

[9] 陳潔，李秀.呼出氣一氧化氮測定在AECOPD患者中的意義[J].安徽醫科大學學報，2016，51（8）：1200-1203.

（收稿日期：2018-08-12）