一種合成2位乙炔基取代嘌呤的新方法

侯熙彥，李鑫華，姚慧

（大連民族大學 生命科學學院，遼寧大連 116600）

嘌呤衍生物是一類非常重要的抗腫瘤、抗病毒核苷類藥物中間體，很多具有嘌呤結構的藥物也廣泛的應用于藥物化學中，更多的學者已將研究的目光集中在嘌呤類核苷化合物的結構改造上。例如，6-巰基嘌呤很早就作為抗腫瘤藥物在使用，阿昔洛韋（ACV）作為治療單純皰疹病毒所致的各種感染的藥物也取得了很好的成績[1-2]。

雖然對嘌呤結構的改造已引起人們的關注，但2位炔基取代的嘌呤的結構優化報道的并不是很多。本文首次通過嘌呤2位碘化產物與對氟苯乙炔直接反應合成2位乙炔取代的嘌呤，該方法為嘌呤2位的結構優化開辟了新的路徑，也為研究2位取代嘌呤的活性打下了基礎。

1 試驗部分

1.1 儀器與試劑

Mercury Plus 400MHz型核磁共振儀（DMSO為溶劑），6-氯-嘌呤，正丁基鋰、三丁基氯化錫、對氟苯乙炔和Pd(PPh3)2Cl2均為市售優級純，四氫呋喃需要進一步無水處理，其他試劑均為市售分析純。

1.2 合成路線

以6-氯嘌呤為起始原料，首先對9位進行THP（四氫吡喃）保護，隨后在正丁基鋰的作用下對2位進行三丁基氯化錫取代。得到的2-三丁基氯化錫-9-THP嘌呤化合物與碘反應后，2-碘-6-氯嘌呤化合物和甲胺鹽酸鹽反應，生成化合物2-碘-6-甲胺嘌呤。隨后在對氟苯乙炔的作用下生成2-對氟乙炔嘌呤。最后脫掉THP保護即得2-炔基取代的嘌呤衍生物，合成路線如圖1所示。該制備方法原料易得，首次合成了2位對氟苯乙炔取代的嘌呤，為2-取代嘌呤的合成提供了新的方法。

圖1 2-對氟苯乙炔嘌呤的合成路線

試劑：a.DHP，p-TsOH，80℃，12h；b.2，2，6，6-四甲基哌啶，n-BuLi，Bu3SnCl，THF，-78℃，3 h；c.I2，THF，24 h；d.甲胺鹽酸鹽，NEt3，EtOH，60℃，20 min；e.對氟苯乙炔，TEA，CuI，Pd(PPh3)2Cl2，DMF，2 h；f.CuCl2，EtOH，85℃，2 h。

2 結果與討論

2.1 目標化合物1的合成

在80mL干燥的THF溶液中，加入10 g（0.064 mmol）6-氯嘌呤和1.23 g（0.0 064 mmol）對甲苯磺酸混勻，在 80℃下加入 8.85mL（0.096 mmol）DHP，在氮氣環境下連續回流過夜。反應完畢后，在室溫下逐滴加入濃氨水，旋轉蒸發后用乙酸乙酯和飽和的氯化鈉溶液萃取，有機相與無水MgSO4干燥，過濾，蒸發后得到粗產物。粗產物用乙酸乙酯/正己烷（1∶2，V∶V）作洗脫劑進行柱層析分離得到6.58 g淡黃色固體，產率為43.1%。

2.2 目標化合物2的合成

將 3.55mL（20.95 mmol)2，2，6，6- 四甲基哌啶溶于20mL THF后冷卻到-78℃，緩慢滴加13.75mL（22 mmol）正丁基鋰，在相同溫度下攪拌1 h；將1 g 6-氯-9-(四氫-2-吡喃基)嘌呤溶于8mL THF中，滴加到混合溶液中。在-78℃下繼續攪拌1 h；將5.68mL（20.95 mmol）三丁基氯化錫中加入到上面的混合液，-78℃下繼續反應1 h。反應結束后滴加飽和氯化銨溶液并攪拌過夜溫熱至室溫。得到的粗產物用乙酸乙酯/正己烷（1∶4，V∶V）作洗脫劑進行柱層析分離得到4.3 g淡黃色固體，產率為92%。

2.3 目標化合物3的合成

在4.716 g（8.908 mmol)6-氯-2-三丁基錫-9(四氫-2-吡喃基)嘌呤中加入70mL無水THF攪拌，將碘溶于3.15 g（12.471 mmol）四氫呋喃溶液中，在氮氣保護的環境下攪拌24 h。反應結束后加入硫代硫酸鈉溶液，直到反應混合液變為無色透明。用二氯甲烷進行萃取，有幾層用無水硫酸鎂干燥、過濾，旋轉蒸發至微黃色油狀物；用乙酸乙酯/正己烷（1∶5，V∶V）作洗脫劑進行柱層析分離，得到1.24 g淡黃色固體，產率為38.2%。

2.4 目標化合物4的合成

方法一：用無水乙醇溶解110 mg（0.302 mmol）6-氯-9(四氫-2-吡喃基)-2-碘嘌呤并加入0.041 g（0.604 mmol）甲胺鹽酸鹽、0.084mL（0.604 mmol）三乙胺，攪拌過夜。

方法二：用無水乙醇溶解450 mg（0.411 mmol）6-氯-9(四氫-2-吡喃基)-2-碘嘌呤并加入0.083 g（1.234 mmol）甲胺鹽酸鹽、0.171mL（1.234 mmol）三乙胺，封口放入微波反應儀中，設置60℃下反應20 min。粗產品用用乙酸乙酯/正己烷（1∶2，V∶V）作洗脫劑進行柱層析分離得到化合物4，即96.7 mg6-甲氨基-9(四氫-2-吡喃基)-2-碘嘌呤，產率為89.2%。

2.5 目標化合物5的合成

依次加入150 mg（0.418 mmol）反應物6-甲氨基-9(四氫-2-吡喃基)-2-碘嘌呤、150.48 mg（1.254 mmol）對氟苯乙炔、126.65 mg（1.254 mmol）三乙胺、16 mg（0.084 mmol）碘化亞銅、59.13 mg（0.084 mmol）Pd(PPh3)2Cl2、2mL無水DMF，反應30 min。反應結束后，用少量乙酸乙酯溶解和飽和食鹽水萃取，粗產物用乙酸乙酯/正己烷（4∶1，V∶V)作洗脫劑進行柱層析分離得到褐色固體化合物5，即137.6 mg6-甲氨基-9(四氫-2-吡喃基)-2-對氟苯乙炔嘌呤，產率為93.7%。

2.6 目標化合物6的合成

依次加入90 mg（0.256 mmol）6-甲氨基-9(四氫-2-吡喃基)-2對氟苯乙炔嘌呤、3.46 mg（0.0 256 mmol）氯化銅到少量無水乙醇中，在85℃下反應1.5 h。粗產品用二氯甲烷/甲醇(10∶1，V∶V)作洗脫劑進行柱層析分離，得到20 mg6-甲氨基-2-對氟苯乙炔嘌呤，產率為29.1%。1H NMR(400 MHz，DMSO+D2O)δ8.13(s，1H)，7.67(s，2H)，7.29(s，2H)，2.96(s，3H)。

3 結論

本文以6-氯嘌呤和正丁基鋰為原料，得到2-碘-6-氯嘌呤，而后以四氫呋喃為溶劑，與對氟苯乙烯反應，脫掉THP保護后得到6-甲氨基-9(四氫-2-吡喃基)-2-對氟苯乙炔嘌呤。該方法首次合成了2-對氟苯乙炔取代的嘌呤，在6位氨基化的時候采用了微波技術輔助反應的進行。結果顯示微波反應能更加有效的加快氨基化的進行，提高反應收率。整個合成方法原料易得、操作簡便，為2位炔基取代的嘌呤及其類似物的合成提供了新的方法。

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