藥物穩(wěn)定性的試驗方法及統(tǒng)計處理

吳嘉玲

（廣西梧州制藥（集團）股份有限公司，廣西梧州 543000）

藥物穩(wěn)定性主要是指藥物性質的穩(wěn)定程度，穩(wěn)定性越高，則藥物的保存時間就越長，其在短時間內(nèi)性質和質量等變化程度就越小，增強藥物穩(wěn)定性能夠有效保障藥物效果。藥物穩(wěn)定性試驗則是指通過一系列試驗方法，研究探討不同生產(chǎn)工藝、不同劑型、不同種類藥物穩(wěn)定性的變化情況，探測藥物質量變化的相關規(guī)律和特點，確定不同外在環(huán)境條件下藥物穩(wěn)定性的變化情況，有助于確定不同藥物的保存條件，保障藥物的安全性和有效性[1]。

1 藥物穩(wěn)定性試驗方法

目前，常見的藥物穩(wěn)定性試驗方法主要有影響因素試驗、加速試驗和長期試驗，不同方法具有不同的適用范圍。影響因素試驗主要用于藥物生產(chǎn)原材料穩(wěn)定性的評估，試驗過程中各項條件均較為劇烈，其目的主要是明確影響藥物原材料穩(wěn)定的條件，為生產(chǎn)條件的設定、包裝材料的選擇及貯藏的環(huán)境等提供參考依據(jù)。影響因素試驗包含的內(nèi)容較多，需要綜合分析藥物生產(chǎn)、貯存過程中所有的條件[2]。加速試驗和長期試驗主要用于評估原材料和藥物制劑的穩(wěn)定性，加速試驗是通過改變不同的條件促進藥品失去藥理作用，根據(jù)加速試驗結果能夠明確哪些是影響藥品活性及作用的主要因素，哪些是次要因素，并通過對相關數(shù)據(jù)的處理，預測正常條件下藥物的保存期限，同時利用加速試驗還能夠初步評估藥物的質量；長期試驗的主要的目的則是確定藥物保存的有效期限，其以加速試驗的結果作為依據(jù)，營造藥品貯存的實際情況，觀察多長時間內(nèi)藥品會完全失效，而這時間則為藥品的有效期[3]。總而言之，不同穩(wěn)定性試驗的目的不同，但均能夠為藥物生產(chǎn)、運輸、保存等提供依據(jù)，最大程度地保障藥物有效性和用藥安全性；但值得注意的是，所有的藥物穩(wěn)定性試驗并不能完全準確預測藥物的變化情況，往往與實際變化之間存在不同程度的差距，只有不斷完善試驗方法，才能不斷提高試驗結果的準確性。

經(jīng)典恒溫法是測定藥物穩(wěn)定性的常規(guī)試驗方法，其主要用于新型藥物的穩(wěn)定性試驗，預測結果較為準確，尤其是對水溶性藥物制劑的試驗效果顯著。在正式進行藥物穩(wěn)定性試驗前，首先應該確定含量測定方法，基本了解某種藥物的穩(wěn)定性[4]，然后設計好試驗的各項條件，將藥物置于不同溫度的水中恒溫水浴，設定取樣測定的間隔，一般是30 min取樣測定藥品的濃度或含量，記錄好相關的數(shù)據(jù)，根據(jù)數(shù)據(jù)利用統(tǒng)計學方法繪制相關曲線，計算出不同溫度下藥物濃度隨時間變化的變化情況，進而有效判斷溫度變化對藥物穩(wěn)定性造成的影響，確定何種溫度下對維持藥物穩(wěn)定性效果最佳，從而計算不同溫度下藥物的有效期限。

2 藥物穩(wěn)定性試驗統(tǒng)計學處理方法

研究藥物的穩(wěn)定性必須采用準確、精密、靈敏性且特異性強的數(shù)據(jù)處理方法，這樣才能保障試驗數(shù)據(jù)處理結果的真實可靠性，為后續(xù)工作的開展提供有價值的參考依據(jù)。

2.1 常見統(tǒng)計學處理方法

由于藥物穩(wěn)定性試驗涉及的相關因素較多，不同影響因素相關試驗中的數(shù)據(jù)較多，統(tǒng)計學處理方法也較多；其中，針對溫度、濕度、光照等相關因素，多采用單因素變量分析和多元回歸連續(xù)變量分析，以便確定單一因素或多個因素變化情況下其對于藥物穩(wěn)定性造成的影響；而分析樣品數(shù)目、生產(chǎn)工藝等因素時，多采用計算方差的方法針對非連續(xù)性效應進行分析，針對生產(chǎn)工藝、樣本數(shù)目是否對藥物穩(wěn)定性試驗結果的正確性造成影響。目前，我國常用的統(tǒng)計方法主要是單因素對照法，將試驗中的觀察值與標準值對比，一般是采用SSPS系列軟件針對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學比較，計數(shù)數(shù)據(jù)選擇（n，%）表示，計量資料選擇（±s）表示計量資料，采用不同的檢驗指標，得到P值，當P＜0.05時則表明觀察值與標準值之間存在明顯的統(tǒng)計學差異，即該因素能夠對藥物穩(wěn)定性造成顯著影響，反之則表明觀察因素對藥物穩(wěn)定性產(chǎn)生的影響作用較小，可忽略不計；通過多種單因素對比試驗，能夠鑒別出相關影響因素等。

2.2 統(tǒng)計學處理中常見的數(shù)據(jù)模型

數(shù)據(jù)模型是藥物穩(wěn)定性試驗結果處理中必不可少的工具，根據(jù)數(shù)據(jù)模型能夠快速準確地分析數(shù)據(jù)，得到最終結果，有效提高工作效率和水平，但不同規(guī)格下采用的數(shù)據(jù)模型不同。例如針對單一規(guī)格藥物，首先應采用模型測定不同批次藥物的降解速率，從理論上分析不同批次藥物間的降解速率應相同，若是不相同則表明某個批次藥物質量或包裝有問題，常見的處理模型表達公式如下：yit=yi（t）=α+βt+αi+βit+Eit，在此數(shù)學公式中，α和β數(shù)學總和均為0，i代表批次，t表示取樣時間，y是藥物含量，Eit表示隨機誤差[1]。而針對多規(guī)格藥物則多采用部分因子設計方法，首先確定可能影響藥物穩(wěn)定性的相關因素，在合理范圍內(nèi)每個因子設計三或四個不同的水平，按照正交表確定隨機試驗方法，得到不同的數(shù)據(jù)，取每個因子下最大值和最小值差距作為極值，極值越大則說明該因素對于藥物穩(wěn)定性造成的影響作用越大，確定影響藥物穩(wěn)定性的主次因素，而且固定樣本大小，能夠最有效的檢測出斜率差異的設計為最佳設計；當確定好合適的取樣設計后，再按照與單一規(guī)格藥物類似的流程圖，即可測定多規(guī)格的藥物的有效期[5]。

數(shù)據(jù)的統(tǒng)計與處理是藥物穩(wěn)定性試驗中的關鍵，數(shù)據(jù)處理結果直接影響藥物包裝的選擇、保存條件及有效期限的確定，選擇合適的統(tǒng)計方法和數(shù)據(jù)模型十分重要，以往試驗過程中多采用圖解法處理數(shù)據(jù)，但隨著統(tǒng)計學軟件的應用，統(tǒng)計學方法以其準確、合理等優(yōu)勢逐漸取代了原有的方法。例如，在經(jīng)典恒溫試驗中多采用線性回歸模型，計算試驗中涉及的化學動力參數(shù)；評估藥物濃度或含量在40～60℃的變化情況，根據(jù)線性回歸方程計算出不同溫度下藥物濃度或含量變化的常數(shù)，即數(shù)學理論上常見的方程斜率k，該數(shù)值便表示藥物濃度在時間內(nèi)的變化量，數(shù)值越大說明該溫度下藥物的穩(wěn)定性越差。

3 結語

藥物穩(wěn)定性是評價藥物質量、有效性和安全性的重要指標，也是判定藥物保存有效期的重要依據(jù)，在期限內(nèi)藥物維持其性質和活性的穩(wěn)定，不影響其原有的藥理作用和安全性，通過藥物穩(wěn)定性試驗能夠了解影響藥物性質和特性的相關因素，根據(jù)試驗結果實際生產(chǎn)過程中可以選擇確定合適的儲存條件、適合的包裝材料，盡可能延長藥物的保存期限。

[1]何寧,孫賀春,代苗苗,等.初均速加速試驗法研究溫度和濕度對藥物穩(wěn)定性的影響[J].中南大學學報(醫(yī)學版),2014,39(5):501-510.

[2]趙麗鳳,趙明明,馬艷玲,等.通便靈膠囊質量穩(wěn)定性考察[J].中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠程教育,2012(21):158-159.

[3]杜歡歡,管慶霞,朱婷,等.提高水溶性藥物穩(wěn)定性的新型技術研究進展[J].中國藥房,2017,28(7):994-997.

[4]蘇銀法.經(jīng)典恒溫法藥物穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)的電子表格處理程序[J].醫(yī)藥導報,2004,23(3):189-190.

[5]肖正國,劉效栓,李喜香,等.玉紅膏穩(wěn)定性試驗及其有效期統(tǒng)計學分析[J].中國中醫(yī)藥信息雜志,2015(7):92-95.