影響分化型甲狀腺癌131I治療獲得最佳療效反應的因素分析及治療后的動態評估*

胡厚洋 梁軍 林巖松

分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）的發病率逐年增高且疾病相關死亡率相對較低（＜5%），但復發率可達30%。因此，DTC的復發監測是臨床工作的重點［1］。復發危險分層（低危、中危、高危）的主要目的為預測DTC患者的復發風險，其主要依據為術后的臨床病理特征［2-3］。患者的實際復發風險會隨時間及接受的治療干預而發生變化，高危患者經過規范的131I治療可能達成良好的療效，低危患者亦有可能在治療后復發危險持續增加，甲狀腺癌評估應綜合手術、131I等治療的療效，實時動態反映患者的病情，為后續的治療及隨訪提供更為客觀的依據。因此，根據患者131I治療后的血清學及影像學表現，2015年美國甲狀腺協會（American thyroid associa?tion，ATA）對131I治療后的療效反應進行了分級，同時提出了動態評估的概念［4］。本研究動態評估了DTC患者131I治療后3個月及2年的療效反應變化，分析不同復發危險分層及TNM分期患者療效反應的差異，探討影響患者達成最佳療效反應（excellent response，ER）的影響因素。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2010年1月至2015年3月就診于北京協和醫院的非遠處轉移型DTC患者237例。納入標準為：1）甲狀腺全切或次全切；2）接受至少1次131I清甲治療；3）甲狀腺球蛋白抗體（Tg-antibody，Tgab）陰性；4）無影像學及病理組織學確診的遠處轉移；5）隨訪時間≥2年。

本研究237例DTC患者均于北京協和醫院行甲狀腺全切/次全切手術，根據術前評估行中央區淋巴結清掃及選擇性頸側區清掃。患者的131I治療均根據2009年版ATA指南，首次131I治療前行胸部高分辨率CT檢查，停服甲狀腺激素至促甲狀腺激素（thyrotro?pin，TSH）＞30 IU/mL，治療后1周內行全身顯像［5］。中低危患者，131I治療劑量為30 mCi；伴甲狀腺外組織（喉、氣管、食管、喉返神經、橫紋肌等）侵犯的高危患者，依據病情給予適當131I治療劑量為30～150 mCi。治療后3個月行首次治療后評估，隨后每6～12個月進行連續動態評估，評估的項目包括頸部超聲、血清Tg水平等，并根據血清學指標及復發危險分層對TSH劑量進行調整［4-5］。

1.2 療效標準及分組

按照2015年版ATA指南將治療反應分為ER、療效不確定（indeterminate response，IR）、生化改變（bio?chemical incompleteresponse，BIR）、結構性改變（structure incomplete response，SIR）。ER：抑制性Tg＜0.2 ng/mL或刺激性Tg＜1.0 ng/mL，頸部超聲及其他影像學表現均為陰性；IR：抑制性Tg 0.2～1.0 ng/mL或刺激性Tg 1.0～10.0 ng/mL，頸部超聲及其他影像學表現均為陰性；BIR：抑制性Tg＞1.0 ng/mL或刺激性Tg＞10.0 ng/mL，頸部超聲及其他影像學表現為陰性；SIR：影像學及病理提示的復發或疾病持續存在。復發危險分層分組：采用2014年版中華醫學會核醫學分會131I治療分化型甲狀腺癌指南中的復發危險分層。

1.3 統計學分析

采用SPSS（MacBook）版軟件進行統計學分析。兩組正態分布的資料采用t檢驗，二分類治療采用χ2檢驗，兩組有序多分類變量及非正態分布治療采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床病理特征

本研究納入DTC患者237例，其中男性88例，女性149例，男女比為1∶1.7，平均女性149例，年齡（45.4±11.4）歲，腫瘤直徑平均為（1.36±0.91）cm，131I劑量82.2（30～150）mCi。其中單發病灶者137例（57.8%），侵犯甲狀腺被膜者121例（51.1%），中位隨訪時間36個月。患者基本病例特點見表1。

2.2 DTC患者131I治療后3個月及2年的療效評估

如圖1所示，31I治療后3個月，患者的ER、IR、BIR、SIR率分別為：54.9%（130/237）、33.3%（79/237）、11.8%（28/237）、0（0/237）；治療后2年評估的ER、IR、BIR、SIR率分別為：73.0%（173/237）、18.1%（43/237）、6.0%（14/237）、3.4%（8/237）。初始評估為IR的患者，36例（45.6%）在治療后2年內轉為ER，兩次評估中ER率比較差異均具有統計學意義（P＜0.01）。初始為BIR的患者，8例（28.6%）在2年內發現手術病理證實的復發。進一步分析提示，頸部復發患者有更高的甲狀腺被膜及周圍組織侵犯率（100.0%∶58.0%），提示應對存在甲狀腺被膜及周圍組織侵犯的患者密切關注。

表1 237例DTC患者的臨床病理特征

圖1 DTC患者131I治療后3個月與24個月療效反應的對比

2.3 不同評估系統的患者131I治療后療效反應

復發危險分層：低、中、高危患者治療后2年的ER率分別為84.1%、76.3%、57.3%；IR率分別為14.5%、15.1%、25.3%；BIR率分別為1.4%、4.5%、10.7%；SIR（復發率）分別為0、3.2%、6.7%。ER率隨復發危險分層的升高而降低，IR、BIR、SIR率則逐漸升高（表2）。相關性分析顯示，ER率與復發危險分層呈負相關（r=0.973，P=0.147）。

TNM分期中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者治療后2年的ER率分別為72.1%、100.0%、80.4%、66.1%；SIR率分別為4.1%、0、0、4.8%（表3），未發現明顯的規律性。

2.4 影響達成ER的多因素分析

納入因素為：性別、年齡、單雙側、多灶性、腫瘤直徑、被膜侵犯（是/否）、淋巴結轉移數目。采用逐步回歸法進行多因素分析提示：腫瘤直徑（P=0.008）與淋巴結轉移數目（P=0.007）為影響是否達成最佳治療反應的主要因素，性別（P=0.670）、年齡（P=0.231）、腫瘤單雙側（P=0.661）、多灶性（P=0.686）、被膜外侵犯（P=0.333）尚不能確定與達成最佳治療反應有關（表4）。

表2 不同復發危險分層患者2年后的治療反應

表3 不同TNM分期患者2年后的治療反應

表4 影響達成最佳治療反應的多因素分析

3 討論

2015年版ATA指南中不同療效反應的患者，在長期隨訪中有不同的預后，治療后達成ER患者10年隨訪中的復發率為1%～4%，疾病相關死亡率＜1%，而治療后療效反應為BIR（刺激性Tg，即s-Tg＞10 ng/mL）的患者，局部復發者疾病相關死亡率為11%，遠處轉移者疾病相關死亡率為50%［4］，體現了治療干預對患者預后的影響，以及療效反應評估對隨訪策略所具有的指導意義。本研究旨在探討中國非遠處轉移DTC患者131I治療后2年內療效反應的變化，分析影響患者達成ER的因素。本研究追蹤了131I治療后2年療效反應變化情況，發現治療后3個月評估中IR（s-Tg，1～10 ng/mL）的患者近半數會于治療后2年內轉變為ER，這提示過早的評估可能會低估患者的預后，積極的檢查及干預治療對這部分IR患者將無更多的增益作用。這部分患者療效反應的變化主要來自治療后Tg水平的變化，這提示Tg水平在無再次131I治療的情況下隨時間呈逐漸下降趨勢。其他研究亦顯示了Tg經131I治療后的下降趨勢：超過90%的無再次131I治療的患者Tg水平會在治療后18個月內下降至穩定水平，ER率可在48個月內呈累計增加趨勢，并提示這可能與手術方式及131I治療的持續作用時間有關［6-8］。2015年版ATA指南中指出，15%～20%的IR患者在10年隨訪中會出現結構性改變，80%的IR患者會處于無病生存的狀態（ER或IR）。此外，值得注意的是，本研究中部分初始評估為BIR的患者2年隨訪中出現結構性改變，復發率高達28.6%，其主要特點為廣泛的甲狀腺被膜外及周圍組織侵犯率（100%）。Vaisman等［9］在10年隨訪研究中發現BIR患者的復發率為20%，與本研究整體相似但稍有不同，推測這可能由于患者的選擇、隨訪時間的不同等因素有關。本研究觀察了不同復發危險分層的DTC患者131I治療后2年的療效反應，發現低、中、高危患者的ER率呈逐漸降低趨勢，IR、BIR、SIR率則逐漸升高，這與Tuttle等［10］研究相似，提示術后復發危險分層對131I治療的療效反應具有一定預測作用；DTC患者的TNM分期（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期）被用來預測患者的死亡風險，本研究未發現TNM分期與療效反應具有明確相關性，TNM分期中Ⅰ期定義為年齡＜45歲（第8版TNM分期中Ⅰ期定義為年齡＜55歲）未伴遠處轉移的DTC患者，其中包含部分具有局部侵犯（氣管、食管等）的患者，這說明Ⅰ期患者并非全部屬于中低危，仍然有一定的復發風險，這提示TNM分期尚不能用來預測復發風險及131I治療的療效反應，對臨床工作中TNM分期的應用具有指導意義。本研究對患者2年內達成ER的影響因素進行了多因素分析。結果顯示，腫瘤直徑、淋巴結轉移數目為影響ER的主要因素。這提示腫瘤直徑越小，淋巴結轉移數目越少的患者，經131I治療后越容易達到ER。此前有研究顯示，腫瘤直徑與DTC的復發轉移密切相關，腫瘤直徑越大，預后相對越差，其結論與本研究相似［11-13］。本課題組此前亦有淋巴結相關研究，提示淋巴結轉移率與131I治療后的療效反應密切相關，淋巴結轉移數目聯合淋巴結轉移率對遠處轉移具有預測價值，這說明患者的淋巴結轉移情況與患者的預后密切相關，應對淋巴結轉移較廣泛者進行更加積極的監測與治療［14-15］。

綜上所述，近半數的初始評估IR患者在治療2年后達ER，腫瘤直徑較小、淋巴結轉移數目較少的患者更容易在治療后達到ER；與TNM分期相比，ATA復發危險分層可更好地預測患者的131I治療療效。此外，伴隨甲狀腺被膜外及周圍組織侵犯的BIR患者具有較高的復發率，需密切關注。

[1]Siegel RL,Miller KD,Jemal A,et al.Cancer statistics[J].CA Cancer J Clin,2017,67(1):7-30.

[2]譚建,蔣寧一,李林,等.131I治療分化型甲狀腺癌指南(2014版)[J].中華核醫學與分子影像雜志,2014,34(4):264-278.

[3]Pitoia F,Bueno F,Urciuoli C,et al.Outcomes of patients with differentiated thyroid cancer risk-stratified according to the American thyroid association and Latin American thyroid society risk of recurrence classification system[J].Thyroid,2013,23(11):1401-1407.

[4]Haugen BR,Alexander EK,Bible KC,et al.2015 American thyroid association management guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer:the American thyroid association guidelines task force on thyroid nodules and differentiated thyroid cancer[J].Thyroid,2016,26(1):1-133.

[5]Cooper DS,Doherty GM,Haugen BR,et al.Revised American thyroid association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer[J].Thyroid,2009,19(11):1167-1214.

[6]Padovani RP,Robenshtok E,Brokhin M,et al.Even without additional therapy,serum thyroglobulin concentrations often decline for years after total thyroidectomy and radioactive remnant ablation in patients with differentiated thyroid cancer[J].Thyroid,2012,22(8):778-783.

[7]Omry OG.Risk stratification in differentiated thyroid cancer:an ongoing process[J].Rambam Maimonides Med J,2016,7(1):e0003.

[8]Huang SH,Wang PW,Huang YE,et al.Sequential follow-up of serum thyroglobulin and whole body scan in thyroid cancer patients without initial metastasis[J].Thyroid,2006,16(12):1273-1278.

[9]Vaisman F,Momesso D,Bulzico DA,et al.Spontaneous remission in thyroid cancer patients after biochemical incomplete response to initial therapy[J].Clin Endocrinol(Oxf),2012,77(1):132-138.

[10]Tuttle RM,Hernan T,Jatin S,et al.Estimating risk of recurrence in differentiated thyroid cancer after total thyroidectomy and radioactive iodine remnant ablation:using response to therapy variables to modify the initial risk estimates predicted by the new American thyroid association staging system[J].Thyroid,2010,20(12):1341-1349.

[11]Erol V,Makay O,Icoz G,et al.Prognostic factors of survival and recurrence pattern in differentiated thyroid cancer:a retrospective study from western turkey[J].Endocr Regul,2014,48(4):173-181.

[12]Cho SW,Choi HS,Yeom GJ,et al.Long-term prognosis of differentiated thyroid cancer with lung metastasis in Korea and its prognostic factors[J].Thyroid,2014,24(2):277-286.

[13]Ernest L,Mazzaferr I,Richard TK.Current approaches to primary therapy for papillary and follicular thyroid cancer[J].J Clin Endocrinol Metab,2001,86(4):1447-1463.

[14]高文,梁軍,趙騰,等.甲狀腺乳頭狀癌淋巴結轉移率與131I治療后臨床轉歸的關系[J].中國癌癥雜志,2016,26(1):67-72.

[15]高文,梁軍,李小毅,等.甲狀腺乳頭狀癌淋巴結轉移率和遠處轉移的關系[J].中國癌癥雜志,2017,27(1):1-5.]