藥品生產(chǎn)檢驗數(shù)據(jù)完整性常見問題分析及其彌補、糾正措施

劉德富 李平原

（1.珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司，廣東珠海519040；2.齊魯制藥有限公司，山東濟南250100）

0 引言

近三年來，藥品生產(chǎn)檢驗的數(shù)據(jù)完整性（以下簡稱為數(shù)據(jù)完整性）成為了制藥行業(yè)的熱門話題。藥品生產(chǎn)檢驗數(shù)據(jù)完整性對制藥企業(yè)的生存與發(fā)展產(chǎn)生了極其重要的影響。若企業(yè)的藥品生產(chǎn)檢驗數(shù)據(jù)不完整，會影響該產(chǎn)品的銷售市場與信譽，因此，企業(yè)要想保證數(shù)據(jù)的完整性，除需加大管理外，還需要企業(yè)投入大量資金。過去數(shù)據(jù)不完整是行業(yè)的共性問題，不是個案，如何對待歷史數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA及其他官方機構(gòu)已達成共識，只要對系統(tǒng)的歷史數(shù)據(jù)進行全面評估，包括數(shù)據(jù)評估與質(zhì)量評估，找出不完整性類別，從管理到硬件各方面采取有效的措施，再加以合理的預防，將數(shù)據(jù)的不完整性視為偏差進行管理，這也是可以接受的。

1 藥品生產(chǎn)檢驗數(shù)據(jù)完整性的相關(guān)定義

1.1 藥品生產(chǎn)檢驗數(shù)據(jù)的不完整

藥品生產(chǎn)檢驗數(shù)據(jù)的不完整主要是指數(shù)據(jù)具有缺陷，這些數(shù)據(jù)包括靜態(tài)數(shù)據(jù)和動態(tài)數(shù)據(jù)。

1.2 藥品生產(chǎn)檢驗數(shù)據(jù)的不一致

藥品生產(chǎn)檢驗數(shù)據(jù)的不一致是指原始數(shù)據(jù)與靜態(tài)數(shù)據(jù)不統(tǒng)一，或靜態(tài)數(shù)據(jù)與動態(tài)數(shù)據(jù)不統(tǒng)一。

1.3 藥品生產(chǎn)檢驗數(shù)據(jù)不準確

藥品生產(chǎn)檢驗數(shù)據(jù)不準確是指使用未通過驗證的方法或未通過確認的儀器設(shè)備產(chǎn)生的數(shù)據(jù)。

1.4 數(shù)據(jù)生命周期

數(shù)據(jù)生命周期是指數(shù)據(jù)從生產(chǎn)、記錄、處理、審查、分析、報告、轉(zhuǎn)移、貯存、歸檔、恢復直至失效、銷毀的全過程。

1.5 藥品生產(chǎn)檢驗數(shù)據(jù)的完整性

1.5.1 FDA的定義

FDA對藥品生產(chǎn)檢驗數(shù)據(jù)的完整性的定義是指數(shù)據(jù)的完全性、一致性和準確性。完全、一致和準確的數(shù)據(jù)應(yīng)該具有歸屬性、清晰易讀性、同步產(chǎn)生性、準確性，并有原始記錄或者真實副本。

1.5.2 MHRA（英國藥監(jiān)機構(gòu)）的定義

MHRA對藥品生產(chǎn)檢驗數(shù)據(jù)的完整性定義：數(shù)據(jù)完整性指所有數(shù)據(jù)在整個“數(shù)據(jù)生命周期”中的全面性、一致性和準確性的程度。

1.5.3 PIC/S（國際藥品認證合作組織）的定義

PIC/S對藥品生產(chǎn)檢驗數(shù)據(jù)的完整性定義：所有數(shù)據(jù)在整個生命周期內(nèi)均完整、一致和準確的程度，其屬于藥物質(zhì)量體系中的基本要求，能確保藥品具備所需的質(zhì)量。

1.5.4 《CFDA征求意見稿》的定義

《CFDA征求意見稿》對藥品生產(chǎn)檢驗數(shù)據(jù)的完整性定義：在數(shù)據(jù)生命周期內(nèi)，數(shù)據(jù)完整、一致、準確的程度。應(yīng)當以安全的方式收集和維護數(shù)據(jù)，從而保證數(shù)據(jù)歸屬至人、清晰可溯、同步記錄、原始一致、準確真實。

2 完整的藥品生產(chǎn)檢驗數(shù)據(jù)的組成

2.1 原始數(shù)據(jù)

原始數(shù)據(jù)來源于同步產(chǎn)生的數(shù)據(jù)以及檢驗的原始記錄和文件，這些數(shù)據(jù)按照原始產(chǎn)生形式保留或“真實復制”。

2.2 元數(shù)據(jù)

元數(shù)據(jù)是指描述其他數(shù)據(jù)屬性的數(shù)據(jù)，用來提供語境和含義（無量綱）。

2.3 結(jié)果數(shù)據(jù)

結(jié)果數(shù)據(jù)是指原始數(shù)據(jù)經(jīng)過數(shù)據(jù)處理參數(shù)或用處理方法處理過的數(shù)據(jù)，其中的數(shù)據(jù)處理參數(shù)或處理方法就是元數(shù)據(jù)。

3 數(shù)據(jù)完整性的特性

3.1 ALCOA與ALCOA+

國際上規(guī)定，數(shù)據(jù)完整性應(yīng)具備的特性包括：歸屬性、可辨性、同時期、原始性、準確性，其常被縮略為“ALCOA”。此外，還將數(shù)據(jù)完整性的特性概括為：持久、完整、可用、一致，其常被縮略為“ALCOA+”。

圖1為ALCOA與ALCOA+示意。

圖1 A LCO A與A LCO A+示意

3.2 靜態(tài)數(shù)據(jù)和動態(tài)數(shù)據(jù)

紙質(zhì)數(shù)據(jù)和圖片文件等為靜態(tài)數(shù)據(jù)，可交互的電子數(shù)據(jù)為動態(tài)數(shù)據(jù)。

4 數(shù)據(jù)完整性的適用范圍

4.1 藥品生命周期

從藥品的研發(fā)到藥品的上市銷售、退市，整個藥品生命周期應(yīng)遵守數(shù)據(jù)完整性要求。

4.2 電子數(shù)據(jù)和紙質(zhì)數(shù)據(jù)

電子數(shù)據(jù)和紙質(zhì)數(shù)據(jù)按照規(guī)定都應(yīng)符合數(shù)據(jù)完整性要求。

4.3 藥品供應(yīng)鏈周期

從物料的生產(chǎn)、產(chǎn)品的生產(chǎn)到銷售等整個藥品供應(yīng)鏈都應(yīng)符合數(shù)據(jù)完整性要求。

5 數(shù)據(jù)完整性的常見問題

5.1 不合理地刪除數(shù)據(jù)

不合理地刪除數(shù)據(jù)情況如圖2所示。

圖2 不合理地刪除數(shù)據(jù)

5.2 不合理地修改數(shù)據(jù)

5.2.1 為產(chǎn)品合格而選擇數(shù)據(jù)

為產(chǎn)品合格放行而選擇數(shù)據(jù)如圖3所示，比如使用合格的數(shù)據(jù)另存為或覆蓋不合格數(shù)據(jù)，或者通過多進樣來選擇合格數(shù)據(jù)。

圖3 選擇數(shù)據(jù)

5.2.2 預測試樣本

預測試樣本如圖4所示，以基線檢測名義進正式樣品檢查其雜質(zhì)，以預選樣品。

圖4 預測試樣本

5.3 不合理地手動積分

圖5為不合理的積分示意，圖6為合理的積分方式。

手動積分的常見問題：（1）手動積分不受控；（2）手動積分沒有文件支持，操作規(guī)程中沒有對手動積分進行規(guī)定；（3）手動積分沒有記錄。

5.4 不合理地干預積分

具體表現(xiàn)：（1）修改標峰，規(guī)避不合格數(shù)據(jù)；（2）標峰錯誤。

5.5 審計追蹤方面

具體表現(xiàn)：（1）未開啟審計追蹤，如圖7所示；（2）審計追蹤不完善；（3）不具備審計追蹤功能；（4）審計追蹤未審核。

5.6 權(quán)限

公用賬戶、無權(quán)限管理者、管理員不能用分析員賬戶進行樣品檢測，如圖8所示。

5.7 單針中途停止

單針中途停止如圖9所示，其有規(guī)避檢出雜質(zhì)的企圖。

圖5 不合理的積分

圖6 合理的積分

5.8 儀器方法

具體表現(xiàn)：（1）儀器方法建立不受控，如圖10所示；（2）儀器方法修改不受控。

5.9 挑選數(shù)據(jù)

具體表現(xiàn)：（1）通過多進樣來選擇合格數(shù)據(jù)；（2）系統(tǒng)適用性試驗選擇良好的數(shù)據(jù)。

6 數(shù)據(jù)不完整的原因調(diào)查

6.1 造成數(shù)據(jù)不完整的原因

6.1.1 管理不合規(guī)

藥品生產(chǎn)企業(yè)無風險管理意識，并機械執(zhí)行GMP，導致數(shù)據(jù)不完整。

6.1.2 工程系統(tǒng)的管理問題

（1）工程系統(tǒng)驗證不充分；（2）設(shè)備、設(shè)施選擇不當；（3）廠房設(shè)計不合理，施工質(zhì)量差；（4）設(shè)備與工藝不匹配；（5）計量不準確或管理失控。

6.1.3 QA所存問題

質(zhì)量保證系統(tǒng)管理失控，企業(yè)無質(zhì)量管理文化，無質(zhì)量權(quán)威，管理受企業(yè)行政干擾。

6.1.4 QC所存問題

質(zhì)量控制不以預防為主，只停留在把關(guān)層面等。

圖7 未開啟審計追蹤

圖8 賬戶管理權(quán)限

6.2 數(shù)據(jù)不完整的原因比例

造成數(shù)據(jù)不完整的原因中，80%是管理問題，20%是人員操作問題。

圖9 單針中途停止

圖10 儀器方法建立不受控

7 數(shù)據(jù)不完整性的彌補與糾正措施

7.1 確定ID范圍

ID范圍的確定可從檢驗、生產(chǎn)、共用系統(tǒng)、TV（監(jiān)控錄像）等方面入手。

7.2 ID關(guān)鍵執(zhí)行區(qū)域

可通過風險評估來確定和識別ID關(guān)鍵執(zhí)行區(qū)域，其基本原則為：以產(chǎn)品放行項目的標準為依據(jù)進行確定和識別，例如，潔凈參數(shù)、無菌對接、質(zhì)量檢驗標準等。

7.3 解決方法

本文以色譜分析儀的質(zhì)量檢查為例，采用差距分析法作為解決方法，分析數(shù)據(jù)不完整性的彌補與糾正措施。

本案例中數(shù)據(jù)的出處或處理依據(jù)，均依托于儀器、設(shè)備的配置。然而，現(xiàn)有文件、記錄與法規(guī)的符合性一直是藥品生產(chǎn)企業(yè)的薄弱環(huán)節(jié)。對現(xiàn)行的質(zhì)量檢查作相應(yīng)的風險分析，對其結(jié)果進行回顧，對照新的數(shù)據(jù)完整性要求，將兩者的數(shù)據(jù)一致性作為判斷標準。

7.3.1 彌補措施

7.3.1.1 系統(tǒng)自查

所謂系統(tǒng)自查，即自檢有效期內(nèi)放行的檢驗數(shù)據(jù)，按儀器、品種、批進行分類自查，查出缺陷項目以及涉及的批號，分類進行數(shù)據(jù)評估，做差異性判斷，以平行樣結(jié)果（采用原有和現(xiàn)行方法計算）為接受標準。

系統(tǒng)自查涉及的方面：（1）不合理積分；（2）進針不連續(xù)，選擇性進針、試針；（3）手動積分；（4）刪除數(shù)據(jù)；（5）修改數(shù)據(jù)。

對上述方面進行數(shù)據(jù)評估，并重新合理計算數(shù)據(jù)。

判斷依據(jù)：評估是否符合平行樣結(jié)果，以此判斷數(shù)據(jù)是否合格。

7.3.1.2 采用留樣進行質(zhì)量評估

采用留樣進行質(zhì)量評估，對于不合格產(chǎn)品應(yīng)及時召回，并停止銷售與使用。

7.3.1.3 擴展調(diào)查

對修改與刪除數(shù)據(jù)的處理：評估被刪除的數(shù)據(jù)是否是不合格數(shù)據(jù)，調(diào)查刪除數(shù)據(jù)的行為動機是什么，進而對軟硬件進行控制，采用留樣對產(chǎn)品質(zhì)量進行再評估，把控制與再評估措施延展至其他設(shè)備和系統(tǒng)。

7.3.2 糾正措施

（1）調(diào)整機構(gòu)設(shè)置，合理分工，應(yīng)設(shè)有專職的IT人員與數(shù)據(jù)管理人員；（2）審計硬件設(shè)備（單機、網(wǎng)絡(luò)），例如開啟審計追蹤功能；周期性備份，例如用光盤、活動移動盤（單機）、云盤、網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)等備份。（3）回顧數(shù)據(jù)管理史，從而保證數(shù)據(jù)完整性的持續(xù)改進。

7.3.3 預防措施

以合規(guī)的方法建立數(shù)據(jù)完整性的SOP，對人員進行培訓，實施SOP，檢查、總結(jié)工作方法。

7.3.4 跟蹤評估與總結(jié)

（1）設(shè)立獨立的機構(gòu)作為第三方檢查；（2）重復檢查不合規(guī)的偏差管理方法，并對其持續(xù)改進；（3）總結(jié)實施攻略，從彌補、糾正、預防、效果等方面進行檢查，提出下一輪的PDCA循環(huán)管理措施。

8 結(jié)語

隨著計算機化系統(tǒng)在藥品生產(chǎn)、檢驗、倉儲、流通等各個環(huán)節(jié)的廣泛應(yīng)用，數(shù)據(jù)的記錄形式也從紙質(zhì)記錄轉(zhuǎn)化為電子記錄。電子記錄雖然成本高、技術(shù)難度大，但是其處理的數(shù)據(jù)量大，方便保存和檢索，從而更好地發(fā)掘數(shù)據(jù)價值。此外，紙質(zhì)記錄的造假成本和技術(shù)難度相對較低，檢查時難以發(fā)現(xiàn)，而電子記錄則更容易發(fā)現(xiàn)隱藏在數(shù)據(jù)背后的造假行為。本文總結(jié)了制藥企業(yè)中數(shù)據(jù)完整性的常見問題，分析了導致數(shù)據(jù)不完整的原因，提出了相應(yīng)的彌補、糾正和預防措施，以此保證制藥企業(yè)的健康發(fā)展。