羧芐西林鈉合成生產(chǎn)工藝的改進(jìn)研究

柴依群

（上海上藥新亞藥業(yè)有限公司新先鋒制藥廠，上海201203）

0 引言

羧芐西林鈉成品的生產(chǎn)工藝為主要原材料經(jīng)縮合、成鹽等反應(yīng)后生成中間產(chǎn)品（即羧芐西林鈉粗品），然后中間產(chǎn)品再經(jīng)精制及冷凍干燥后生成羧芐西林鈉成品。羧芐西林鈉是原上海第四制藥廠在20世紀(jì)70年代研制生產(chǎn)的半合抗類產(chǎn)品，歷經(jīng)幾十年的生產(chǎn)，產(chǎn)品經(jīng)過多次的二次開發(fā)，雖然生產(chǎn)技術(shù)水平有所提高，但仍未有實(shí)質(zhì)性突破，對環(huán)境污染較大。同時(shí)，羧芐西林鈉歸屬于β-內(nèi)酰胺類，結(jié)構(gòu)中帶有2個(gè)羧基，易引濕開環(huán)失去活性，容易引發(fā)生產(chǎn)成本高、收率低、質(zhì)量較不穩(wěn)定等一系列問題。

基于上述問題，本文主要研究與探討羧芐西林鈉粗品生產(chǎn)工藝（即合成生產(chǎn)工藝）的改進(jìn)，通過改進(jìn)合成工藝及加強(qiáng)對關(guān)鍵工藝點(diǎn)的控制，使得產(chǎn)品的生產(chǎn)效率與質(zhì)量有所提高。

圖1 羧芐西林鈉結(jié)構(gòu)式

1 羧芐西林鈉概述

1.1 名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及用途

1.1.1 名稱

中文名：羧芐西林鈉；英文名：Carbenicllin Sodium；化學(xué)名：6-（-羧基，苯乙酰氨基）青霉素烷酸雙鈉鹽。

1.1.2 化學(xué)結(jié)構(gòu)

羧芐西林鈉的結(jié)構(gòu)式如圖1所示。其分子式：C47H14N2Na2O6S；分子量：422。

1.1.3 理化性質(zhì)

羧芐西林鈉為類白色粉末，無臭、味苦，對熱不穩(wěn)定，吸濕性強(qiáng)。此外，在溶解性方面，羧芐西林鈉易溶于水和95%乙醇，在酸性或堿性溶液中極其不穩(wěn)定。

1.1.4 用途

羧芐西林鈉主要用于治療由綠膿桿菌引起的泌尿道感染、肺部、膽道、腦膜以及燒傷創(chuàng)面的感染等，不適用于治療陽性桿菌的感染，更加不適用于治療耐藥性葡萄球菌的感染。

1.2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 羧芐西林鈉成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

羧芐西林鈉成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)如表1所示。

1.2.2 羧芐西林鈉粗品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

合成工藝變更前后羧芐西林鈉粗品的企業(yè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對比如表2所示。

表1 羧芐西林鈉成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

2 羧芐西林鈉合成工藝的改進(jìn)

2.1 合成生產(chǎn)工藝流程

原羧芐西林鈉合成工藝流程如圖2所示，改進(jìn)后的羧芐西林鈉合成工藝流程如圖3所示。

2.2 新合成工藝與原合成工藝比較

羧芐西林鈉的新合成工藝與原合成工藝的比較如表3所示。

3 改進(jìn)后的新合成工藝研究

3.1 實(shí)驗(yàn)材料與分析儀器

3.1.1 實(shí)驗(yàn)材料

苯基丙二酸，工業(yè)級；醋酸酐，工業(yè)級；丙酮，工業(yè)級；催化劑，工業(yè)級；焦亞硫酸鈉，試劑級；EDTA二鈉，試劑級；乙酸乙酯，工業(yè)級；保護(hù)劑，工業(yè)級；6-氨基青霉烷酸（6-APA），工業(yè)級；碳酸氫鈉，試劑級；精鹽，食用級；鹽酸，試劑級；活性炭，藥用級；異

辛酸鈉，工業(yè)級。

表2 合成工藝變更前后羧芐西林鈉粗品的企業(yè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對比

圖2 原羧芐西林鈉合成工藝流程

圖3 改進(jìn)后的羧芐西林鈉合成工藝流程

表3 羧芐西林鈉的新合成工藝與原合成工藝的比較

3.1.2 分析儀器

三口燒瓶、電子恒速攪拌器、分液漏斗、梅特勒酸度計(jì)、布氏漏斗、水浴鍋、高效液相儀、旋光儀等。

3.2 實(shí)驗(yàn)過程

3.2.1 苯丙二酸復(fù)合物的制備

在250 mL干燥的三口燒瓶中加入75.9 mL丙酮、39.6 mL醋酸酐攪拌，用水浴鍋加熱到30℃，緩慢加入30 g苯基丙二酸攪拌；加入2.5 mL催化劑，緩慢攪拌15～18 h；在1 000 mL三口燒瓶中加入0.45 g焦亞硫酸鈉、0.3 g EDTA二鈉、450 mL注射用水，冷卻至5～6℃待用；滴入攪拌器過夜，溶液升溫至10～15℃，緩慢攪拌1 h；過濾，水洗至pH值為中性，干燥。

3.2.2 羧芐西林鈉水合物的制備

在250 mL干燥的三口燒瓶中加入10.6 g 6-APA、78 mL乙酸乙酯，攪拌，用水浴鍋升溫至20～25℃；緩慢加入28 mL保護(hù)劑，加熱，完全回流1 h至溶液澄清，冷卻至24～26℃，加入14.6 g苯基丙二酸復(fù)合物；用水浴鍋加熱至25～28℃，攪拌4.5～5.0 h；在250 mL三口燒瓶中加入80 mL注射用水，加入上述混合物；用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.0±0.2；靜置分層，取水層，酯層用30 mL注射用水洗滌，合并水層；加入至250 mL三口燒瓶，再加入10 g氯化鈉溶解，加入120 mL乙酯，于10～15℃用15%鹽酸調(diào)pH值至1.5±0.1；靜置分層，取酯層，水層用40 mL乙酯洗滌；分層，取酯層，合并酯層；加2 g活性炭，脫色，過濾，在250 mL三口燒瓶中加入上述濾液，濾瓶中用5 mL乙酯沖洗至三口燒瓶中，適中攪拌，加熱至23～27℃；用異辛酸鈉進(jìn)行成鹽反應(yīng)，過濾，干燥。

3.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

按照3.2新的合成工藝，共制備16批羧芐西林鈉粗品小樣進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果如表4所示。

4 控制羧芐西林鈉粗品中溶劑殘留量的工藝研究

4.1 研究簡介

在羧芐西林鈉粗品的新合成工藝試生產(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)冷凍干燥精制后的羧芐西林鈉成品出現(xiàn)了溶劑殘留（乙酸乙酯）超標(biāo)的現(xiàn)象。在偏差調(diào)查過程中，對羧芐西林鈉粗品取樣進(jìn)行了溶劑殘留的檢驗(yàn)分析，結(jié)果顯示羧芐西林鈉粗品的溶劑殘留中丙酮?dú)埩袅炕緸?.4%左右，乙酸乙酯殘留量基本為0.9%～1.0%，表明羧芐西林鈉粗品的溶劑殘留中丙酮?dú)埩袅刻幱诳煽貭顟B(tài)，而溶劑殘留中的乙酸乙酯殘留量偏高?；隰绕S西林鈉成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定：殘留溶劑乙酸乙酯≤0.5%、丙酮≤0.5%，要求在生產(chǎn)過程中必須對中間產(chǎn)品（即羧芐西林鈉粗品）的溶劑殘留指標(biāo)加以嚴(yán)格控制，必須對羧芐西林鈉合成工藝的關(guān)鍵控制點(diǎn)加以研究，以控制羧芐西林鈉粗品的溶劑殘留量（主要針對乙酸乙酯）。

為此，可采取以下措施：（1）修訂羧芐西林鈉粗品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，將溶劑殘留考察項(xiàng)目納入其中；（2）分析研究羧芐西林鈉粗品合成工藝的關(guān)鍵控制點(diǎn)，以求控制羧芐西林鈉粗品的溶劑殘留量。

經(jīng)分析，成鹽反應(yīng)是制得羧芐西林鈉粗品的關(guān)鍵一步，其反應(yīng)溫度和反應(yīng)釜攪拌速度可能會(huì)影響羧芐西林鈉粗品的溶劑殘留量，最終影響羧芐西林鈉成品的質(zhì)量。經(jīng)過一系列的實(shí)驗(yàn)，我們終于從控制成鹽反應(yīng)的溫度和反應(yīng)釜攪拌速度上找到切入點(diǎn)，解決了羧芐西林鈉粗品中溶劑殘留量高的問題。

表4 新工藝制備的羧芐西林鈉粗品小樣實(shí)驗(yàn)結(jié)果（6-A PA投料量：10.6 g）

4.2 實(shí)驗(yàn)研究

4.2.1 實(shí)驗(yàn)儀器

500 mL三口燒瓶、電子恒速攪拌器、恒溫水浴鍋、溫度計(jì)、滴液漏斗、燒杯、量筒、抽濾瓶、布氏漏斗、旋片式真空泵、濾紙、剪刀、電子天平、干燥箱、氣相色譜儀等。

4.2.2 實(shí)驗(yàn)過程

這天又是一個(gè)暴熱的天氣，一早太陽就烈得讓人叫苦不堪；活人還有一口氣可嘆，但死人就麻煩了?？吞美锩懿煌革L(fēng)，逝者腳后還點(diǎn)著長明燈，使得客堂里更加悶熱。到了中午邊，母親張彩鳳和姐夫方竹的嘴里就吐出白泡來，像捉上岸的螃蟹；空氣越發(fā)混濁，散發(fā)出異樣的氣味。照理，逝者須在家里停上三天；但在這種情況下，就不得不提前入殯，停柩待葬了。

（1）量取羧芐西林溶液150 mL倒入三口燒瓶中，開啟攪拌器，設(shè)置實(shí)驗(yàn)轉(zhuǎn)速；

表5 攪拌速度為15 r/min時(shí)樣品的乙酸乙酯殘留量

（2）打開水浴鍋開關(guān)，設(shè)置實(shí)驗(yàn)溫度；

（3）加入異辛酸鈉溶液進(jìn)行成鹽反應(yīng)；

（4）成鹽反應(yīng)結(jié)束后，過濾，洗滌，干燥，取樣分析乙酸乙酯的殘留量。

4.2.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

（1）攪拌速度為15 r/min、成鹽反應(yīng)溫度分別為20℃、25℃、30℃時(shí)，對應(yīng)的樣品乙酸乙酯殘留量結(jié)果如表5所示。

（2）攪拌速度為20 r/min、成鹽反應(yīng)溫度分別為20℃、25℃、30℃時(shí)，對應(yīng)的樣品乙酸乙酯殘留量結(jié)果如表6所示。

（3）攪拌速度為30 r/min、成鹽反應(yīng)溫度分別為20℃、25℃、30℃時(shí)，對應(yīng)的樣品乙酸乙酯殘留量結(jié)果如表7所示。

從表5～表7的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可以看到：當(dāng)攪拌速度為15 r/min、成鹽反應(yīng)溫度為25℃時(shí)，樣品的溶劑殘留量（乙酸乙酯）均≤0.6%，且數(shù)據(jù)較穩(wěn)定。

表6 攪拌速度為20 r/min時(shí)樣品的乙酸乙酯殘留量

表7 攪拌速度為30 r/min時(shí)樣品的乙酸乙酯殘留量

5 結(jié)語

羧芐西林鈉的原合成工藝生產(chǎn)步驟多，產(chǎn)品收率較低，質(zhì)量較不穩(wěn)定，同時(shí)對環(huán)境的污染大?，F(xiàn)通過改進(jìn)羧芐西林鈉的合成生產(chǎn)工藝，提高了產(chǎn)品質(zhì)量與收率，同時(shí)減少了生產(chǎn)過程對環(huán)境的污染，簡化了操作步驟，反應(yīng)條件溫和，易于控制，其合成收率提高了20%，羧芐西林鈉粗品含量提高了7%。

本文在改進(jìn)羧芐西林鈉合成工藝的同時(shí)，也變更了羧芐西林鈉粗品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，將溶劑殘留考察項(xiàng)目納入其中，并通過實(shí)驗(yàn)研究確認(rèn)，羧芐西林鈉合成工藝中成鹽反應(yīng)的最佳反應(yīng)溫度為25℃、反應(yīng)釜最佳攪拌速度為15 r/min。

[1]國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典（二部）[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015.

[2]任重倫.藥物合成中的氨基化合物環(huán)合反應(yīng)[J].廣東藥學(xué)，1998（1）：20-22.