絕經后女性膝骨關節炎性激素水平及其與年齡和病變程度的關系

劉亞平，杜凱月，2*，郭洪敏，聶志奎，李健*

(1.濟寧市第一人民醫院內分泌科，山東 濟寧 272011；2.濟南大學山東省醫學科學院醫學與生命科學學院，山東 濟南 250062；3.濟寧市第一人民醫院骨關節外科，山東 濟寧 272011)

近年來發現，卵泡刺激素受體(follicle-stimulating hormone receptor，FSHR)、黃體生成素受體(1uteinizing hormone receptor，LHR)可存在于性腺外組織，如脂肪[1]、腎臟[2-3]、平滑肌細胞、胃壁細胞[4]、胰腺[5]、頜下腺[6]、某些惡性腫瘤細胞表面[7]等，骨組織中也有表達[8]。絕經后女性體內雌激素水平下降，容易罹患骨質疏松癥和骨關節炎，均是增齡性疾病，給人們生活帶來極大困擾。增齡是骨關節炎發生發展的主要生物學因素，而肥胖是造成承重關節如膝關節發生骨關節炎的重要機械性因素。研究表明，雌激素水平下降而高促性腺激素分泌的絕經后女性，其體內潛在的卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)直接作用于成骨細胞和破骨細胞造成骨量明顯減少，導致骨質疏松的發生發展[9]。那么絕經后女性FSH水平突然升高是否對膝關節骨關節炎(knee osteoarthritis，KOA)的發生及嚴重程度造成影響，目前未見報道。因此，作者觀察絕經后女性膝關節骨關節炎不同年齡分層人群的性激素水平、KOA的臨床癥狀和磁共振的變化，探討FSH與臨床癥狀和影像學嚴重程度的關系，評估其在KOA發病中的作用，為KOA的發病機制提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取自2016年1月至2016年12月在濟寧市第一人民醫院骨關節外科行膝關節置換術或保守治療的50歲以上絕經后女性患者215例，按10歲為一組，分為三組。本研究納入標準：符合1995年美國風濕病學會修訂的膝關節骨關節炎診斷標準[10]，對臨床確診為膝關節骨關節炎的患者進行WOMAC量表評分、X線拍片、膝關節磁共振T2-mapping成像。WOMAC量表可評估膝關節骨關節炎臨床癥狀，包括疼痛積分(0～20分)，僵硬積分(0～8分)和軀體功能積分(0～68分)3部分，24個參數，積分小于80分為輕度，積分80～120分為中度，積分大于120分為重度，積分越高表示骨關節炎的癥狀越重。按照Kellgren-Lawrence分級將X線片分為0-Ⅳ級(由2名獨立的影像學醫生按隨機順序分別對患者評級)，其中0級正常，Ⅳ級關節破壞最嚴重。T2-mapping成像應用SIEMENS TrioTim 3.0T磁共振掃描儀，采用8回波FSE軸位掃描，掃描參數：TR=1 000 ms，TE=26 ms，層厚4.0 mm，層間距2 mm，FOV 16 cm×16 cm，矩陣320×192，NEX=1，掃描時間15 min。在GE ADW 4.5工作站上處理圖像，由Functool軟件包生成T2-mapping色階圖，由同一個人分別測量股骨內側髁、外側髁、髕骨內、外側軟骨的T2值，取四個部位的平均T2值，在T2-mapping圖對應區域勾畫興趣區(region of interest，ROI)，測量時盡量包括軟骨全層。排除標準為：任何患有甲狀腺功能亢進癥、甲狀旁腺功能亢進癥、肝腎疾病、糖尿病、血脂異常等影響骨代謝疾病及服用雌激素治療者、近3個月內有類固醇藥物應用史予以排除。該研究獲得醫院倫理委員會批準，所有患者在納入本研究之前均給予詳細解釋，并簽署知情同意書。

1.2 檢測指標 取空腹血清標本，采用羅氏Cobase 601免疫測定分析儀的電化學發光法檢測卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)、黃體生成素(1uteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)，采用羅氏Cobas 8000全自動生化分析儀的酶比色法測定空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)。

2 結 果

2.1 不同年齡分層人群的身高、體重、BMI、WOMAC評分、T2-mapping比較 絕經后女性KOA患者隨著年齡增加，身高、體重、體重指數無顯著變化，WOMAC評分、平均T2值顯著增加(見表1)。

2.2 不同年齡分層人群的血糖、血脂、性激素水平變化 絕經后女性KOA患者隨著年齡增加，甘油三酯、膽固醇、血糖無顯著變化；血清FSH水平在50～60歲組最高，之后隨著年齡增加，血清FSH濃度顯著下降，與此同時，我們檢測同期絕經前40～49歲女性KOA患者血清FSH水平(7.74±2.61)mIU/mL，與絕經后KOA患者各年齡組均有顯著性差異。血清LH、E2在絕經后隨年齡增加逐漸降低，LH下降有顯著性，E2下降無顯著性(見表2)。

2.3 不同血清FSH水平下WOMAC評分、T2值的變化 血清FSH按照高低分為兩組，高FSH組(>40 mIU/mL)、低FSH組(<40 mIU/mL)，高FSH組有50～60歲患者42例，61～70歲患者45例，大于70歲患者26例，低FSH組有50～60歲患者37例，61～70歲患者40例，大于70歲患者25例，與FSH>40 mIU/mL組比較，FSH<40 mIU/mL組的年齡差異無統計學意義，但WOMAC評分、T2值顯著增加(見表3)。

表1 各年齡組研究對象的一般臨床特征

表2 各年齡組研究對象的血脂、血糖、性激素水平比較

表3 FSH高低組的年齡、WOMAC評分、T2值比較

圖1 矢狀位T2-mapping示髕骨軟骨形態規整，髕骨外側處軟骨增厚，信號均勻，相對應區域軟骨下骨可見片狀高信號影

圖3 矢狀位T2-mapping示髕骨外側及股骨滑車外側髁軟骨缺損，為MRI Ⅳ級軟骨病變

2.4 典型病例 a)54歲患者，右膝關節疼痛半年，上下樓及蹲起受限，FSH>40 mIU/mL，影像學資料見圖1～2；b)68歲患者，右膝關節疼痛5年，活動受限，FSH<40 mIU/mL，影像學資料見圖3～4。

圖2 軸位T2-mapping示髕骨軟骨信號色階均勻，邊緣光滑，ROI T2值分別為35.027 ms、40.031 ms

圖4 軸位T2-mapping示髕骨軟骨及股骨滑車外側髁信號色階不均勻，輪廓不整，髕骨外側及股骨滑車外側軟骨局部缺損，鄰近軟骨T2值分別為47.536 ms、49.538 ms

3 討 論

隨著年齡增長，局部骨贅形成及骨關節炎患病率呈增高趨勢，說明增齡是骨關節炎發生發展的主要生物學因素，而肥胖是造成骨關節炎發病的重要機械性因素。季錦飛[11]將35～70歲膝骨關節炎患者按照5歲為一組分組進行統計，發病年齡較早的骨關節炎患者比發病年齡較晚的患者BMI小，研究表明，隨年齡增長，膝骨關節炎的BMI增加，發病年齡在60～70歲之間的BMI達到峰值，表明發病年齡越大，膝骨關節炎患者的機械因素影響越大。但這篇文章沒有區分男女。另有彭小丁[12]觀察長沙地區絕經前后女性FSH水平，將20～82歲女性以10歲為一組分組統計，BMI未見顯著性差異。本研究觀察到50歲以上絕經后女性膝骨關節炎患者，身高、體重、BMI未見顯著性差異，與彭小丁觀察一致。

FSH和LH是垂體分泌的糖蛋白激素，FSH刺激卵泡分泌雌激素，同時受雌激素負反饋調節。絕經時卵巢功能衰退，雌激素水平驟降，下丘腦-垂體軸負反饋調節降低，垂體前葉分泌的FSH大量增加，因此FSH升高也被看做絕經期標志。中國成年女性血清FSH大約在40歲之前處于較低水平，之后隨年齡增長而快速增加，并達到一生中的最大值。大約從60歲開始又隨年齡增長而下降，絕經后FSH是絕經前的7.3倍。彭小丁的報道也同樣指出50～59歲年齡組的絕經后女性FSH水平最高。本研究觀察絕經后女性KOA患者體內性激素水平，按年齡分層，50～60歲組、61～70歲組、大于70歲組FSH、LH呈顯著下降趨勢，E2水平低下，各組間差異無統計學意義。與前人研究結果相同，提示女性絕經后雌激素水平驟降，受負反饋影響FSH水平升高，但50～60歲呈現高峰，此后隨年齡增長逐漸下降。

骨關節炎診斷通過臨床表現及X線片、采用KL分級評估KOA嚴重程度。但傳統的X線片無法直接顯示膝關節軟骨，尤其對早期KOA的診斷不敏感[13]。而膝關節磁共振T2mapping成像采用多回波序列測量組織的T2值，在KOA早期軟骨沒有發生形態學改變時T2值就會升高[14]。關節軟骨早期損傷主要表現為膠原蛋白丟失、膠原纖維排列方式改變、水分增加，隨著基質成分丟失，軟骨表面摩擦及水分子通透性增高，均導致T2值升高。本研究觀察絕經后女性KOA患者隨年齡增加，WOMAC評分、平均T2值均顯著增加，說明骨關節炎是隨年齡增加的慢性、退行性、進行性疾病。

傳統認為，絕經后雌激素水平下降是唯一的導致骨質疏松原因，骨吸收大于骨形成；垂體分泌的FSH，雖然受體內性腺激素負反饋，但其能直接增強破骨細胞的形成和功能，絕經后體內增高的FSH水平加速骨質疏松的發生[15]。Devleta B等人研究繼發性閉經對骨密度的影響，絕經后女性根據FSH水平高低，分為高促性腺激素分泌組(FSH>40 mIU/mL)和低促性腺激素分泌組(FSH<40 mIU/mL)，正常對照組為年齡40歲以下月經正常女性，研究發現絕經后女性腰椎骨密度明顯低于正常組，高促性腺激素分泌組的腰椎骨密度明顯低于低促性腺激素分泌組，高促性腺激素分泌組的FSH與腰椎骨密度呈明顯負相關，而低促性腺激素分泌組并未發現明顯相關性，結果提示高促性腺激素分泌的絕經后女性，其體內潛在的FSH直接作用于骨代謝造成骨量明顯減少。但FSH是否對骨關節炎的發生造成影響未見報道。本研究觀察到與高促性腺激素分泌組相比，絕經后女性低促性腺激素分泌組的WOMAC評分和T2值增高，同時排除年齡、雌激素的影響，提示FSH水平的下降，骨關節炎癥狀加重，具體作用機理目前不清楚。膝關節骨關節炎(KOA)相關的信號通路主要調控軟骨細胞的增殖和凋亡，與軟骨細胞增殖相關的信號通路主要是Notch信號通路[16-17]和Wnt信號通路[18-19]；與軟骨細胞凋亡相關的信號通路主要有趨化因子(基質細胞衍生因子1)/趨化因子受體4信號通路、TLR4信號通路、MAPKs信號通路；而同時調節軟骨細胞增殖和凋亡的信號通路有Hippo-YAP信號通路和ERK 1/2信號通路。絕經后女性體內FSH與其受體相互作用是否干擾軟骨增殖或凋亡的信號通路，從而減弱軟骨細胞的增殖或加速軟骨細胞的凋亡，加重KOA的發生，需要進一步研究證實。

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