子宮內膜癌卵巢轉移危險因素的Meta分析*

趙魯文，于愛軍，張玉娟，宋曉莉，毛淑芳

(1.承德醫學院附屬醫院婦科，河北承德 067000；2.承德醫學院附屬醫院肝膽外科，河北承德 067000；3.河北省承德市豐寧滿族自治縣醫院婦產科 068350；4.承德醫學院預防醫學教研室，河北承德 067000)

子宮內膜癌(endometrial carcinoma，EC)是最常見的女性生殖器官惡性腫瘤之一，近年來呈年輕化趨勢，絕經前女性占14%，小于40歲的女性占5%[1]。由于EC癥狀明顯，腫瘤細胞生長緩慢，轉移較晚，預后較好。手術是首選的治療方法，以往的手術方式為全子宮切除的同時一并切除雙側卵巢。卵巢不但具有產生成熟卵的生殖功能，還維持著女性第二性征，因而年輕EC患者對保留卵巢的愿望日益強烈[2]。如今，針對EC患者是否保留卵巢尚存在較大爭議[3]，本研究通過Meta分析的方法綜合分析卵巢轉移的危險因素，以期為EC患者的治療及轉移風險評估提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 計算機檢索PubMed、EMBase、Cochrane Library、萬方全文數據庫、中國知網(CNKI)、中國生物醫學文摘數據庫(CBM)。英文數據庫檢索詞為endometrial cancer、endometrial carcinoma、endometrial neoplasms、endometrial adenocarcinoma、ovarian metastasis、risk factors。中文數據庫檢索詞為子宮內膜癌、子宮內膜惡性腫瘤、卵巢轉移、危險因素，檢索時間從1990年1月1日至2016年9月1日。對相關內容的綜述和納入文獻的參考文獻進行手工檢索以發現潛在的符合納入標準的研究。

1.2 方法

1.2.1 文獻納入標準 (1)研究對象為經病理證實EC的患者；(2)關于卵巢轉移危險因素的研究；(3)明確研究開展的時間；(4)研究結果至少包含1個危險因素；(5)研究的方法和內容相似；(6)文獻提供比值比(OR)值和95%CI或通過原始數據可以計算出OR值和95%CI。

1.2.2 文獻排除標準 (1)個案報道及綜述類文獻；(2)重復發表的文獻；(3)質量較差的文獻；(4)僅有摘要而無全文的文獻；(5)原始數據不完整且與作者聯系仍未得到相應數據的文獻。

1.2.3 文獻數據提取 由兩名研究人員根據納入標準與排除標準獨立篩選檢索到的文獻，并提取納入文獻的一般資料：第一作者姓名、發表年代、文獻來源；數據資料：納入文獻病例的基本特征、卵巢轉移可能的危險因素和相關的數字。如有不一致的情況，雙方討論解決，仍有分歧，征求第三方意見。

1.2.4 文獻質量評價 對納入文獻的質量評價采用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)[4]，通過人群選擇、可比性、暴露評價3個方面共8個條目對文獻質量進行評價，滿分為9 分，7 分及以上認為是高質量文獻，5 分以下認為文獻質量較差。

1.3 統計學處理 使用RevMan5.3軟件進行統計學分析。采用Q檢驗和I2判斷納入文獻的異質性，當P>0.1和I2<50%，采用固定效應模型；否則，應用隨機效應模型。計算合并的OR和95%CI，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 入選文獻特征及質量評價 初檢獲得1 034篇相關文獻，經剔除重復文獻，閱讀文題、摘要及全文后，最終納入13篇文獻[5-17]，均為病例對照研究，8篇高質量文獻，5篇中等質量文獻。納入的13項研究包括6 140例EC患者，發生卵巢轉移344例，總轉移率5.60%。文獻基本特征及方法學質量評價，見表1。

2.2 納入文獻的異質性檢驗 對各個研究結果進行異質性檢驗，結果顯示，年齡、肌層浸潤、淋巴結受累、病理類型、腫瘤細胞分化程度、腹水細胞學檢查、CA125水平、脈管癌栓無明顯異質性，采用固定效應模型對OR值進行合并，病灶部位、病灶大小、侵犯宮頸、輸卵管受累、雌激素受體存在明顯的異質性，采用隨機效應模型對OR值進行合并。

2.3 EC卵巢轉移各危險因素的Meta分析結果 深肌層浸潤EC患者卵巢轉移危險度高于無肌層浸潤或淺肌層浸潤患者(OR=0.28，95%CI：0.21～0.39，P<0.01，圖1)；侵犯宮頸EC患者卵巢轉移危險度高于未侵犯者(OR=0.27，95%CI：0.16～0.45，P<0.01，圖2)；淋巴結受累患者EC卵巢轉移危險度高于淋巴結未受累患者(OR=0.21，95%CI：0.15～0.27，P<0.01，圖3)；輸卵管受累患者EC卵巢轉移危險度高于輸卵管未受累患者(OR=0.05，95%CI：0.02～0.10，P<0.01，圖4)；病理類型為子宮內膜樣癌卵巢轉移危險度低于其他類型(OR=0.32，95%CI：0.24～0.43，P<0.01，圖5)；低分化EC患者卵巢轉移危險度大于高、中分化患者(OR=0.39，95%CI：0.31～0.50，P<0.01，圖6)；腹水細胞學檢查陽性患者EC卵巢轉移危險度高于陰性患者(OR=0.14，95%CI：0.09～0.20，P<0.01，圖7)；CA125水平高的患者EC卵巢轉移危險度高于正常水平患者(OR=0.12，95%CI：0.08～0.19，P<0.01，圖8)；脈管有癌栓的患者EC卵巢轉移危險度高于無癌栓患者(OR=0.34，95%CI：0.23～0.50，P<0.01，圖9)。與年齡、病灶部位、病灶直徑大小、雌激素受體水平差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 納入文獻的基本特征

A：年齡；b：病灶部位；c：病灶直徑；d：肌層浸潤；e：侵犯宮頸；f：淋巴結受累；g：輸卵管受累；h：病理類型；i：腫瘤細胞分化程度；j：腹水細胞學檢查；k：CA125水平；l：雌激素受體；m:脈管癌栓

圖2 侵犯宮頸分析的森林圖

圖3 淋巴結受累分析的森林圖

圖4 輸卵管受累分析的森林圖

圖5 病理類型分析的森林圖

圖6 分化程度分析的森林圖

圖8 CA125水平分析的森林圖

2.4 發表偏倚 分別對納入文獻大于或等于7篇各Meta分析繪制漏斗圖，見圖10，顯示肌層浸潤散點分布不對稱，存在發表偏倚，其余散點分布較規則對稱，發表偏倚較小。

圖9 脈管癌栓分析的森林圖

A：肌層浸潤；B：淋巴結受累；C：分化程度；D：脈管癌栓

圖10 部分數據分析的漏斗圖

3 討 論

EC卵巢轉移的途徑有3種：(1)主要轉移途徑為經淋巴途徑[18]，腫瘤細胞經過子宮底部的集合淋巴管與卵巢集合淋巴管在卵巢的下部吻合，逆行侵入卵巢；(2)直接蔓延，經輸卵管蔓延或癌細胞經輸卵管進入盆腔種植于卵巢表面；(3)血行轉移較少見，多發生于晚期EC。淋巴結受累作為卵巢轉移危險因素，支持淋巴轉移是主要轉移的途徑。腫瘤細胞經淋巴管擴散到宮頸是宮頸受累的重要途徑，因此宮頸受累間接提示淋巴轉移。癌細胞隨血液或淋巴液附著在鄰近的血管或淋巴管壁上，形成脈管癌栓，從而使轉移的風險大大增加。直接蔓延途徑經輸卵管累及卵巢時，輸卵管同時累及，腹水或腹腔沖洗液細胞學檢查呈陽性。腫瘤侵犯漿膜后，局部可引起粘連并滲出漿液，在滲出液中可含有腫瘤細胞。子宮肌層侵犯的深度往往與腫瘤的侵襲性密切相關，浸潤肌層越深越容易出現轉移。組織學分級與EC卵巢轉移有密切的關系，細胞分化不良的EC更容易發生肌層浸潤及淋巴血管間隙受累，導致卵巢轉移。CA125是卵巢上皮性癌的特異性標志物，也可用于EC的診斷，但敏感度和特異度均偏低，當EC擴散至子宮外，則可呈強陽性反應，因此血清CA125升高是EC擴散至子宮外的預測指標[19]。非子宮內膜樣腺癌，往往意味著腫瘤惡性程度高，分化差，易發生轉移[20]。

傳統的Ⅰa期EC患者行筋膜外全子宮及雙側附件切除術，雖然全面分期手術提高了患者的早期治愈率，但年輕患者切除卵巢后會導致嚴重的絕經期癥狀，影響生活質量。年輕EC患者分期早，病理類型多為子宮內膜樣腺癌，細胞分化較好，預后好[21]，通過嚴格的術前評估及充分的術中探查，若不存在卵巢轉移高危因素者，可以考慮保留一側或雙側卵巢。病理類型和組織學分級可以通過診斷性刮宮明確，術前根據CT、MRI等影像學檢查了解病灶大小、肌層浸潤深度、侵犯漿膜、侵犯宮頸、淋巴結及輸卵管受累情況，CT檢查可以評估淋巴結及遠處轉移，MRI具有良好的軟組織對比度及分辨率，可較準確的評估病灶大小[22]、侵犯宮頸及肌層浸潤深度[23]。

本研究同樣存在局限性，由于研究者語言的限制，本研究僅檢索了中、英文文獻，可能存在語種偏倚。本研究僅對原始研究數據進行分析，而原始研究中調整混雜因素即多因素分析的數據不完整，從而未對其進行合并，可能會影響結果的可靠性。部分Meta分析存在異質性，可能與不同的病理醫生診斷及存在地區差異有關。納入研究涉及的危險因素復雜，影響研究結果的偏倚因素較多，尚需進一步研究。

綜上所述，早期EC卵巢轉移率較低，并無必要常規施行卵巢切除術。深肌層浸潤、侵犯宮頸、淋巴結受累、輸卵管受累、非子宮內膜樣腺癌、低分化、腹水細胞學檢查陽性、高CA125水平、脈管癌栓是EC卵巢轉移的危險因素，存在以上危險因素的患者，手術治療時應切除雙側附件。

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