血清生長分化因子—15、C反應蛋白在慢性阻塞性肺疾病中的表達水平

王善全+劉成洲+劉同祥

[摘要] 目的 觀察血清生長分化因子-15及C反應蛋白在慢性阻塞性肺疾?。–OPD）中的表達水平及臨床意義。 方法 回顧性分析2015年2月～2017年5月在山東省臨朐縣人民醫院就診的239例COPD患者的臨床資料，根據病情分為穩定期患者136例，急性期患者103例，同時選取健康體檢者80名，納入對照組。所有入選者進行血清生長分化因子-15及C反應蛋白測定，觀察上述指標在三組中的表達情況。同時描繪受試者工作曲線，對上述指標在診斷COPD中的靈敏度、特異性等進行分析。 結果 生長分化因子-15及C反應蛋白在對照組、COPD穩定期組、COPD急性期組中依次升高，三組比較差異有統計學義（P < 0.01）。生長分化因子-15診斷COPD急性期的曲線下面積為0.79（95%CI：0.61～0.89，P < 0.01），診斷準確率為72%。C反應蛋白診斷COPD急性期的曲線下面積為0.66（95%CI：0.51～0.76，P < 0.01），診斷準確率為61%。 結論 GDF-15和CRP在COPD患者中的表達水平明顯升高，并與病情嚴重程度相關；GDF-15在診斷COPD中的準確性要高于CRP。

[關鍵詞] 慢性阻塞性肺疾??；生長分化因子-15；C-反應蛋白；受試者工作曲線

[中圖分類號] R563 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）01（a）-0068-04

[Abstract] Objective To observe the expression level and clinical significance of serum growth differentiation factor-15 and C reactive protein in chronic obstructive pulmonary disease. Methods From February 2015 to May 2017 in 239 cases of COPD patients in Linqu People's Hospital of Shandong Province. Grouped according to the patient's condition： 136 stable patients， 103 cases of patients in acute stage at the same time， 80 healthy volunteers were selected as control group. All patients were selected for determination of serum growth differentiation factor -15 and C reactive protein， the expression levels of the above indexes in the three groups were analyzed. The ROC curve was used to analyze the sensitivity and specificity of the above indexes in the diagnosis of COPD. Results Growth differentiation factor-15 and C reactive protein in the control group， stable COPD group， acute COPD group were significantly increased， the difference between the three groups are statistically significant （P < 0.01）. The area of growth differentiation factor-15 in the diagnosis of acute COPD curve was 0.79 （95%CI： 0.61-0.89， P < 0.01）， the diagnostic accuracy was 72%. The area under the curve of C reactive protein in the diagnosis of acute COPD was 0.66 （95%CI： 0.51-0.76， P < 0.01）， and the diagnostic accuracy was 61%. Conclusion The expression levels of GDF-15 and CRP in patients with CRP are significantly increased， and positively correlated with the severity of the disease， the accuracy of GDF-15 in the diagnosis of COPD is higher than that of CRP.

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease； Growth differentiation factor-15； C-reactive protein； Receiver operating curve

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種持續性、進行性以氣流受限為特征的呼吸道疾病，是世界范圍內發病及死亡最高的疾病之一[1]。COPD的發生、發展有多種炎性因子參與其中，屬于一種慢性氣道炎性疾病[2]。COPD急性期和穩定期的治療及預后存在顯著差異，目前臨床上對于COPD的分期主要以患者的癥狀為主，尚缺乏客觀的檢驗指標。生長分化因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）是轉化生長因子（TGF-β）家族的成員之一，是由巨噬細胞等產生的一種細胞因子，在正常人體內僅有少量表達，但在氧化應激、炎性反應及缺血缺氧等條件下可大量表達，GDF-15在心力衰竭、急性肺栓塞患者血清中顯著升高，常作為輔助診斷上述疾病的標志物[3]。然而，目前對于GDF-15與COPD的關系及表達情況，鮮有報道。本研究通過對GDF-15、C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）在COPD患者中的表達情況進行研究，探討其在COPD診斷中的臨床價值。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年2月～2017年5月在山東省臨朐縣人民醫院就診的239例COPD患者，所有患者經我院醫學倫理委員會批準，并由患者或其家屬簽署知情同意書。COPD診斷標準參照2013年版中華醫學會《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中的診斷標準[4]進行。排除癌癥、嚴重肝腎功能不全、心力衰竭、支氣管哮喘、支氣管擴張患者。根據病情不同，有136例患者進入穩定期COPD組，有103例患者進入急性期COPD組。同時選取我院健康體檢者80名作為對照組。三組患者年齡、性別比、吸煙史、高血壓、糖尿病、體重指數（BMI）等一般資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 觀察指標

所有研究對象均空腹抽取外周靜脈血10 ml，自然靜置45 min后，應用離心機3000 r/min離心15 min，收集血清進行血常規、CRP、GDF-15的測定。血常規檢測采用美國通用公司的細胞自動分析儀進行。CRP檢測采用日本AU-640自動生化分析儀進行，方法為免疫比濁法。GDF-15的測定采用ELISA法，試劑盒購自上海西唐生物科技有限公司，使用美國全自動酶標儀進行檢測。

1.3 統計學方法

采用SPSS 17.0統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，三組比較采用方差分析，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗；GDF-15、CRP對COPD診斷的特異性、靈敏度等則通過描繪ROC曲線進行分析，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞計數的比較

血常規中白細胞計數、中性粒細胞及淋巴細胞計數在對照組、COPD穩定期、COPD急性期依次升高，但是三組比較差異無統計學意義（P > 0.05）。見表2。

2.2 三組患者CRP表達水平的比較

CRP在對照組中為（2.92±1.51）mg/L，COPD穩定期患者為（7.81±3.57）mg/L，COPD急性期患者為（13.21±9.64）mg/L，三組比較差異有統計學義（P < 0.05）。見圖1。

2.3 三組患者GDF-15表達水平的比較

GDF-15在對照組中為（0.61±0.12）μg/L，COPD穩定期為（1.81±0.25）μg/L，COPD急性期為（2.31±0.27）μg/L，三組比較差異有高度統計學意義（P < 0.01）。見圖2。

2.4 GDF-15及CRP在COPD診斷中的價值的比較

通過ROC曲線可知，GDF-15診斷COPD的最佳臨界值為0.87μg/L，其在COPD急性期診斷的AUC為0.79（95%CI：0.61～0.89，P < 0.01），診斷準確率為72%。CRP診斷COPD的最佳臨界值為0.77mg/L，其在COPD急性期診斷的AUC為0.66（95%CI：0.51～0.76，P < 0.01），診斷準確率為61%。

3 討論

COPD屬于一種氣道炎性疾病，可分為穩定期和急性期。COPD急性期患者病情進展迅速，死亡率較穩定期顯著增加，因此積極預防穩定期患者的病情向急性期發展，顯得尤為重要。在臨床上，COPD的診斷尚缺乏有效的檢驗指標。臨床上常用的炎性指標有白細胞計數、CRP等。一般血常規檢測，通過白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞計數，?？蓪颊哐装Y情況作初步判斷。但是血常規檢測臨床波動及差異較大，其特異性及靈敏度均較低，不能準確反映患者的真實情況。在本研究中三組患者血常規比較差異無統計學意義。即通過血常規檢測不能反映COPD的發病狀態。CRP是由肝臟產生的一種蛋白質，在健康人群中，CRP的含量很低，但在機體受到感染時顯著升高，可在短時間內快速升高，與感染程度呈正相關。CRP主要由5個相同的非共價鍵結合而成，屬于對稱結構的原聚體，分子量為23 kD，同時屬于正五聚蛋白家族[5]。研究指出，CRP的游離端含有鈣離子和膽堿磷酸的特異性結合位點，同時還含有FcRⅠ和FcRⅡ的結合位點，能在機體急性炎癥的反應中發揮高效的蛋白水解抑制作用，是急性炎癥的重要評估標識之一[6]。但是CRP屬于一種非特異性炎癥標志物，其結果易受其他因素干擾。其反應COPD穩定期向急性期的發展的準確性仍有待進一步提高。有研究認為，高敏C反應蛋白聯合降鈣素原檢測可提高COPD診斷的準確性，但尚缺乏大樣本臨床觀察予以證實[7]。

GDF-15是轉化生長因子-β超家族的重要成員之一，其前原蛋白是一個約40 kD的前肽單體，共含氨基酸 308 個，N 端含疏水性信號肽，保守的蛋白酶水解位點和胱氨酸結構域分別位于中間和C端。研究發現GDF-15在正常人體中含量極低，不同性別人群含量無明顯差異[8]。但在缺氧、缺血、心臟負荷加重及炎性反應中，GDF-15呈高水平表達，并發揮抗炎性反應、抗組織損害等保護性調節作用[9-11]。GDF-15常作為反映心血管異常的一種指標[12-18]。近年來，研究發現肺組織及肺血管內皮細胞在病理狀態下可產生高水平的GDF-15。體外實驗證明炎癥因子、氧化應激及缺氧等刺激均能誘導肺血管內皮細胞產生GDF-15[19]。Martinez等[20]研究發現處于高水平GDF-15的人群發生心肺血管意外事件的風險是低水平者的3倍。Huseba等[21]指出，GDF-15的表達水平與COPD、肺栓塞等密切相關，并與病情的嚴重程度呈正相關，可作為評估病情嚴重程度及指導預后的一項敏感指標。在本研究中，GDF-15在對照組、COPD穩定期患者及急性期患者中依次升高，差異有統計學意義（P < 0.05），也證實了上述理論。而通過描繪患者的ROC曲線，本研究發現GDF-15對COPD急性期的診斷特異性為65%，靈敏度為79%，診斷準確率為72%。均較CRP要高。endprint

綜上所述，本研究認為CRP可輔助診斷COPD的發病狀態，但準確性較低。GDF-15作為COPD獨立的預測因子已被相關研究予以證實。它比CRP更能全面的反映COPD患者機體的病例生理變化，可作為一項敏感指標用于COPD病情嚴重程度的評估及預后指導。

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（收稿日期：2017-10-24 本文編輯：任 念）endprint