正元膠囊輔助甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的有效性和安全性分析

陳 明 姜勇超

兒童急性淋巴細(xì)胞白血病約占整個(gè)兒童白血病的80%，以惡性淋巴細(xì)胞克隆性增殖、積累以及組織浸潤為主要病理表現(xiàn)[1]。目前臨床治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病首選化學(xué)藥物，雖取得一定療效，但單純化學(xué)藥物干預(yù)可導(dǎo)致不良反應(yīng)多、反應(yīng)程度較重等，且嚴(yán)重者可導(dǎo)致患兒死亡[2-3]。因此，如何減少兒童急性淋巴細(xì)胞白血病治療過程中的不良反應(yīng)，提高白血病患兒的緩解率等成為當(dāng)前臨床面臨的重要難題[4]。近年研究證實(shí)，中醫(yī)藥對(duì)兒童急性淋巴細(xì)胞白血病可增強(qiáng)患者的抗腫瘤能力，提高近期療效等[5]。在本研究中，我們觀察了正元膠囊輔助甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的有效性和安全性，并對(duì)其可能作用機(jī)制進(jìn)行了初步探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2013年7月至2016年1月我院收治急性淋巴細(xì)胞白血病患兒78例，根據(jù)治療方法不同分為對(duì)照組和觀察組，各39例。對(duì)照組：男性25例，女性14例；年齡2～14歲，平均(9.95±1.03)歲；低危型16例，中危型10例，高危型13例。治療組：男性27例，女性12例；年齡1.5～14歲，平均(9.88±1.12)歲。2組患兒的基本資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參見《兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病診療建議》(第4次修訂草案)[5]。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合急性淋巴細(xì)胞白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)患兒；②行大劑量甲氨蝶呤結(jié)合亞葉酸鈣解救化療方案預(yù)防髓外白血病患兒；③所有患兒家屬知情，且簽署同意協(xié)議。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病歷資料嚴(yán)重缺失患兒；②依從性差患兒；③因嚴(yán)重不良反應(yīng)等原因中途退出患兒；④伴有其他嚴(yán)重疾病及精神患兒。

1.2 方法

對(duì)照組：具體治療方法參見《兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病診療建議》(第4次修訂草案)[6]。大劑量甲氨蝶呤治療前、后3 d給予碳酸氫鈉堿化尿液，同時(shí)予止吐、護(hù)胃、保肝、保心等對(duì)癥治療。觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上于緩解期口服正元膠囊，1～3粒/次，3次/天，共治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)

①2組近期療效評(píng)定參見相關(guān)文獻(xiàn)[5]自擬療效標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解：臨床癥狀基本消失；外周血象結(jié)果(男)Hb≥110 g/L或(女)≥100 g/L，PLT>100×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值≥1.5×109/L，外周血分類無白血病細(xì)胞；骨髓象結(jié)果提示原+幼稚淋巴細(xì)胞<5%，紅細(xì)胞和巨核細(xì)胞正常。部分緩解：骨髓象結(jié)果提示原+幼稚淋巴細(xì)胞<5%～20%；或臨床癥狀、血象中有1項(xiàng)未達(dá)完全緩解患兒。未緩解：未達(dá)部分緩解患兒。總緩解率=(完全緩解+部分緩解)例數(shù)/總例數(shù)×100%。②2組治療過程中不良反應(yīng)，觀察2組療程中口腔黏膜損害、肝功能損害、感染、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)及皮膚損害情況。③2組患兒血清中B淋巴細(xì)胞刺激因子(BAFF)和增殖誘導(dǎo)配體(APRIL)水平。標(biāo)本采集：早晨空腹抽取各受試對(duì)象靜脈血約3 mL，1 000 r/min室溫離心10 min，取血清置于-20 ℃低溫備測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法(Elisa)于治療前后測(cè)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組近期療效比較

觀察組近期完全緩解30例、部分緩解5例、未緩解4例，總緩解率為89.74%。對(duì)照組完全緩解22例、部分緩解2例、未緩解15例，總緩解率為61.54%。觀察組總緩解率高于對(duì)照組(χ2=8.419，P<0.01)。

2.2 2組不良反應(yīng)發(fā)生比較

觀察組患兒的口腔黏膜損害、肝功能損害、感染、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)及皮膚損害發(fā)生少于對(duì)照組，但組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表1。

表1 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較/例

2.3 2組血清中BAFF和APRIL水平比較

治療后，2組患兒血清中BAFF和APRIL水平均明顯降低(P<0.01)。觀察組治療后患兒血清中BAFF和APRIL水平顯著低于對(duì)照組，比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)，見表2。

3 討論

急性淋巴細(xì)胞性白血病是兒童時(shí)期最常見的惡性腫瘤，是兒童死亡的主因，調(diào)查顯示該病患兒的5年無病生存率已經(jīng)超過80%，然而仍有部分患兒存在復(fù)發(fā)[7]。甲氨蝶呤是一種葉酸拮抗類抗腫瘤藥物，可抑制細(xì)胞內(nèi)二氫葉酸酶，抑制DNA和RNA的生物合成，殺滅腫瘤細(xì)胞，是目前臨床防治兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的重要手段[8]。本研究根據(jù)《兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病診療建議》采取大劑量甲氨蝶呤干預(yù)措施，取得積極治療效果。

臨床資料顯示，大劑量甲氨蝶呤在抑制白血病細(xì)胞的同時(shí)會(huì)對(duì)正常細(xì)胞產(chǎn)生抑制效應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體毒副作用，如出現(xiàn)黏膜損傷、消化道反應(yīng)、肝腎功能損害及致死性骨髓抑制等[9]。本研究應(yīng)用甲氨蝶呤干預(yù)發(fā)現(xiàn)，患兒存在口腔黏膜損害、肝功能損害、感染、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)及皮膚損害等發(fā)生，與以往相關(guān)報(bào)道基本一致[9]。

表2 2組血清中BAFF和APRIL水平比較

注：a為與本組治療前比較，P<0.01；b為與對(duì)照組治療后比較，P<0.01。

近年研究證實(shí)，中西醫(yī)結(jié)合對(duì)兒童急性淋巴細(xì)胞白血病發(fā)揮了明顯治療效果，如抗有絲分裂、干擾蛋白合成、誘導(dǎo)分化和誘導(dǎo)凋亡等[10]。正元膠囊是由淫羊藿、黃芪等八味重要組成，功用益氣健脾、補(bǔ)腎填精，能提高患者的免疫功能，保護(hù)白細(xì)胞，對(duì)放化療起到增效減毒效果，臨床常用于腫瘤放化療的輔助干預(yù)措施[11]。本研究在甲氨蝶呤治療基礎(chǔ)上采用正元膠囊輔助治療取得良好療效。本組觀察顯示，正元膠囊輔助甲氨蝶呤治療患兒的總緩解率為89.74%，明顯高于單純甲氨蝶呤治療61.54%(P<0.01)。正元膠囊輔助甲氨蝶呤治療患兒在口腔黏膜損害、肝功能損害、感染、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)及皮膚損害發(fā)生少于對(duì)照組。上述結(jié)果提示了加用正元膠囊輔助治療可起到增效減毒的效果。

BAFF和APRIL屬腫瘤壞死因子超家族成員，均為Ⅱ型跨膜蛋白，參與了B淋巴細(xì)胞的存活、增殖、分化及發(fā)育，對(duì)維護(hù)骨髓淋巴細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和體內(nèi)免疫平衡有重要作用，在多種血液系統(tǒng)和自身免疫性疾病中水平顯著升高[12]。研究發(fā)現(xiàn)，兒童急性淋巴細(xì)胞白血病患兒的BAFF、APRIL表達(dá)異常，與兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[13]。本組觀察顯示，與單純甲氨蝶呤治療比較，正元膠囊輔助甲氨蝶呤治療可進(jìn)一步降低患兒血清中BAFF和APRIL水平顯著低于對(duì)照組，比較有顯著性差異(P<0.01)。

綜上所述，正元膠囊輔助甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病療效確切，且安全性好，抑制患兒血清中BAFF和APRIL水平可能與其療效有關(guān)。

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