丹瓜方對痰瘀型2型糖尿病患者血清TGF-β1、ox-LDL的影響

何衛東，楊柳清，衡先培，李亮，王志塔

（福建中醫藥大學附屬人民醫院，福建 福州 350004）

糖尿病是心血管疾病的獨立危險因素，炎癥反應是糖尿病并發癥發生發展的重要途徑，血管內皮損傷是糖尿病動脈粥樣硬化的始動環節。氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox-LDL）、轉化生長因子 β1（transforming growth factor，TGF-β1）是參與糖尿病動脈硬化的重要因子。痰和瘀是消渴病的重要病因，痰瘀互結是消渴致絡脈病變的重要病機。本研究通過觀察丹瓜方對2型糖尿病痰瘀證患者血糖、血脂及血清TGF-β1、ox-LDL的影響，探討丹瓜方防治糖尿病及其血管并發癥的機制。

1 臨床資料

1.1 西醫診斷標準 參照《實用內科學》［1］關于2型糖尿病的診斷標準。

1.2 中醫辨證標準 參照中國中西醫結合學會糖尿病專業委員會2005年制定的 《中西醫結合糖尿病診療標準（草案）》［2］中痰瘀證辨證標準，主癥：心胸窒悶、頭暈目眩、肢沉體胖、舌暗紅有齒痕、苔濁膩、脈弦滑；次癥：嗜睡、痰多口黏、胸悶氣短、肢體酸痛。按癥候的重度、中度、輕度、無，分別給予6分、4分、2分、0分。判斷：主癥≥6分，或主癥≥4分＋次癥≥4分即痰瘀證成立。

1.3 納入標準 ① 符合上述診斷及辨證標準；②年齡：男性＞50歲，女性＞60歲；③ TC≥5.2 mmol／L或 LDL≥2.6 mmol／L；④ 收縮壓≥130 mmHg和／或舒張壓≥80 mmHg；⑤ 同意參加本研究并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 ① 妊娠或哺乳期婦女；② 有3次以上的糖尿病昏迷史者，尤其是頻繁或最近發生過嚴重的低血糖事件（需要他人幫助）者；③ 其他嚴重疾病（如：惡性腫瘤、嚴重心力衰竭、中風不能自主吞咽、嚴重精神病、慢性酒精中毒）或合并有嚴重肝、腎功能損害者；④ 體質量指數＞45 kg／m2者；⑤合并急性感染者；⑥ 正在參加其他臨床試驗或不充分合作、不接受隨訪、不愿定期監測血糖者；⑦酗酒和／或精神活性物質藥物濫用者和依賴者。

1.5 一般資料 選取2014年1月—2016年12月于我院內分泌科住院的痰瘀型2型糖尿病患者144例，采用統計軟件SPSS 20.0產生隨機數分為對照組和觀察組各72例。對照組男39例，女33例；平均年齡（64.88±10.79）歲；平均病程（9.41±4.16） a。觀察組男37例，女 35例；平均年齡（61.15±9.68）歲；平均病程（8.27±3.59）a。 2組性別、年齡、病程比較無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。

2 方 法

2.1 治療方法

2.1.1 對照組 參照《中國2型糖尿病防治指南（2013 年版）》［3］對患者進行降糖、降壓、調脂治療，力求控制空腹血糖≤7 mmol／L，非空腹血糖≤10 mmol／L，糖化血紅蛋白≤7%。給予糖尿病教育，指導飲食和運動。患者對原有降糖治療方案如無不適應或無禁忌，則繼續使用原降糖方案，并根據病情需要按照指南調整降糖藥。血壓≥140／80 mmHg給予降壓藥，首選ACEI或ARB；血壓較高時需要聯合用藥，以ACEI或ARB為基礎聯合使用鈣拮抗劑、吲噠帕胺類藥物、小劑量噻嗪類利尿劑或小劑量選擇性β受體阻滯劑，直至達到降壓目標（≤130／80 mmHg）。需要降脂治療者，根據指南選用他汀類、貝特類、膽固醇吸收抑制劑、膽酸螯合劑、普羅布考等。常規給予阿司匹林100 mg qd。共治療4周。

2.1.2 觀察組 在對照組治療基礎上聯合丹瓜方（丹參、瓜蔞、川芎、赤芍、法半夏等）口服治療，水煎服，每日1劑，分早晚2次服用，每次服用200 mL，共治療4周。

2.2 觀察指標 ① 參照文獻［2］中證候積分評分標準對2組治療前后進行評分，心胸窒悶、頭暈目眩、肢沉體胖、嗜睡、痰多口黏、胸悶氣短、肢體酸痛、舌暗紅有齒痕、苔濁膩、脈弦滑等癥候，按重度、中度、輕度、無，分別給予6分、4分、2分、0分。②觀察 2 組治療前后 FBG、2hPG、TC、TG、LDL 水平，ELISA法測定TGF-β1和ox-LDL水平。③ 觀察肝功能及腎功能等安全性指標。

2.3 統計學方法 采用SPSS 20.0統計軟件進行數據處理。計量資料符合正態分布以（）表示，采用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗。

3 結果

3.1 脫落情況 隨訪中觀察組3例、對照組2例未按照規定用藥，予以剔除。其余病例均完成4周的觀察隨訪。

3.2 2組治療前后血糖水平比較 見表1。

表1 2組治療前后血糖水平比較（）mmol／L

表1 2組治療前后血糖水平比較（）mmol／L

注：與對照組比較，1） P＜0.05。

組別對照組n 70觀察組69時間治療前治療后治療前治療后FBG 9.38±2.42 8.11±1.21 9.58±2.37 6.89±0.91 2hPG 12.47±2.47 12.45±1.79 12.25±2.09 8.22±1.481）

3.3 2組治療前后血脂水平比較 見表2。

表2 2組治療前后血脂水平比較（）mmol／L

表2 2組治療前后血脂水平比較（）mmol／L

注：與對照組比較，1） P＜0.05。

組別對照組n 70觀察組69時間治療前治療后治療前治療后TC 6.35±1.46 5.58±1.08 6.32±1.18 5.21±0.751）TG 3.62±1.71 2.37±1.07 3.42±1.52 2.22±1.10 LDL 4.67±1.01 3.99±1.05 4.42±0.99 3.05±0.811）

3.4 2組治療前后血清TGF-β1、ox-LDL水平比較見表3。

表 3 2 組治療前后血清 TGF-β1、ox-LDL 水平比較（）

表 3 2 組治療前后血清 TGF-β1、ox-LDL 水平比較（）

注：與對照組比較，1） P＜0.05。

TGF-β1／（ng／mL）19.85±2.13 18.08±0.90 19.27±3.11 14.36±1.141）組別對照組n 70觀察組69時間治療前治療后治療前治療后ox-LDL／（MU／L）16.35±2.04 16.24±1.91 16.64±1.93 12.24±1.241）

3.5 2組治療前后證候積分比較 見表4。

3.6 不良反應情況 治療觀察4周，2組治療前后肝腎功能指標未見明顯異常，表明丹瓜方對肝、腎無明顯毒副作用和不良反應。

4 討論

糖尿病具有導致動脈粥樣硬化的病理生理基礎［4］，關于糖尿病性動脈硬化的認識已經被國際學者接受［5］。糖尿病并發冠狀動脈粥樣硬化性心臟病者比例高，可加速心力衰竭進展。糖尿病大血管病變是糖尿病患者致殘、致死率最高和危害最大的因素。

表4 2組治療前后證候積分比較（） 分

表4 2組治療前后證候積分比較（） 分

注：與對照組比較，1） P＜0.05。

組別對照組觀察組治療前19.85±7.13 18.27±6.51 n 70 69治療后11.89±1.58 8.25±1.361）

TGF-β1廣泛分布于血管內皮細胞、平滑肌細胞、淋巴細胞、脂多糖激活的巨噬細胞、單核細胞和血小板中，調節細胞的增殖、分化、凋亡及機體的免疫、炎癥等生理病理過程。TGF-β1在血管壁表達最高，活性最強，可加速動脈粥樣硬化的形成；同時，TGF-β1也參與炎癥和免疫反應的調控［6］。糖尿病機體中TGF-β1合成增多并促進心肌成纖維細胞Ⅰ型和Ⅲ型膠原基因表達，降低膠原酶活性并減少膠原降解，最終導致心臟間質中細胞外基質的沉積，進而加速心力衰竭進程［7］。TGF-β1水平升高是導致 2型糖尿病心血管并發癥的重要因素［8-10］。血管內皮損傷是動脈粥樣硬化形成的始動因素，高糖高脂損傷內皮并促進ox-LDL的形成；ox-LDL亦可導致內皮損傷，而內皮的損傷又為ox-LDL在內皮下的沉積創造條件［11］。ox-LDL以及損傷的內皮細胞能刺激多種細胞因子如黏附分子及炎癥因子的表達，其中 MCP-1、ICAM-1、TNF-α 的表達具有顯著的致動脈粥樣硬化作用［12］。同時，ox-LDL降低血管內皮細胞一氧化氮合成酶及內皮舒張因子的活性，加速內皮細胞凋亡并造成內皮細胞結構損害，導致平滑肌過度增殖及遷移，進一步損傷血管，促進動脈粥樣硬化的發展［13］。本文研究結果表明丹瓜方可明顯降低痰瘀型2型糖尿病患者TGF-β1、ox-LDL水平，與前期研究丹瓜方可改善高糖導致的血管內皮細胞損傷結果一致［14］。

糖尿病（消渴）屬于祖國醫學氣血津液疾病。津液代謝失調則生痰，氣血亂則生瘀。消渴病早在《黃帝內經》已有論述，闡明該病多由于嗜食肥甘之品，日久損傷脾胃，脾虛失于健運，痰濕內生，痰濕郁久化熱，熱傷氣陰，氣虛則血行無力，瘀血隨之而生［15］。 《血證論》說：“瘀血在里即渴……血與氣本不相離，內有瘀血，故氣不得通，不能載水津上升，是以口渴……瘀血去則不渴也”“瘀血既久，亦能化痰，有痰必有瘀，有瘀必有痰，痰阻血難行，血瘀痰難化”［16］。 消渴病久，氣血津液運行不暢，津血凝聚，痰濁和瘀血內生，而瘀血乃有形之物，易阻滯氣機及經絡，使絡中之津不能滲出脈外，絡外之津亦不能入于脈中，而津液聚積化生痰濁而形成痰濁、瘀血互結，進而導致血脈澀滯或閉阻，脈絡受損為病。上述病變過程即糖尿病導致血管內皮損傷的發生、發展，進而出現動脈粥樣硬化的中醫病因病機。因此，痰瘀同治是治療糖尿病血管病變的基本治法；中醫藥干預影響糖尿病患者的心血管危險因素，從而使其心血管風險事件獲益。

基于痰瘀同治的丹瓜方由丹參、瓜蔞、川芎、赤芍、法半夏等組成，具有活血祛瘀、化痰通絡的作用，可改善氣血津液代謝，達到防治糖尿病血管病變的作用。前期研究已經證實，丹瓜方對持續高糖的細胞毒性具有逆轉效果，能夠對抗高糖導致的血管內皮細胞損傷［17］；能降低糖尿病患者血糖、TNF-α 及CRP水平［18-19］，表明該方有很好地防治糖尿病血管并發癥的潛能。

綜上所述，丹瓜方可改善2型糖尿病痰瘀證患者 2hPG、TC、TG 水平，降低 ox-LDL、TGF-β1 水平，改善2型糖尿病痰瘀證患者糖脂代謝，抑制糖尿病炎癥反應并減輕血管內皮損傷，具有抗動脈粥樣硬化的作用。結合前期研究共同表明丹瓜方具有較好地防治糖尿病及其血管并發癥的作用。

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