計算機模擬預測川芎與當歸的藥代動力學和肝毒性特征

鄭春松 ，付長龍 ，葉錦霞 ，葉蕻芝 ，劉獻祥

（1.福建中醫藥大學中西醫結合研究院，福建 福州 350122；2.福建省中西醫結合老年性疾病重點實驗室，福建 福州 350122）

川芎和當歸為獨活寄生湯的重要組成中藥，兩者均來源于傘形科植物，在藥理作用和化學成分方面具有很大的相似之處，是臨床上常用的補血活血藥對［1-2］。前期國內學者主要關注該藥對的活性化合物情況以及兩者不同配比的藥效差異，研究其有效成分含量的變化以及對不同功效的影響，從藥效學的角度揭示藥對配伍的協同作用［2-3］。但是，川芎和當歸中化合物是否能在腸道中溶解，是否能通過腸道的黏膜細胞進入循環系統，是否能通過屏蔽型生物質的肝臟，能否通過血液循環到達有效部位等問題，尚未明確。因此，本文依托Discovery StudioTM模擬平臺［4］，從化學結構的角度預測川芎和當歸在藥代動力學特征和肝毒性的異同，為更深入理解藥對川芎-當歸的配伍提供新依據。

1 材料與方法

1.1 研究工具 本研究在北京大學的計算模擬與數據建模平臺Discovery StudioTM（簡稱DS）上完成。

1.2 方法

1.2.1 分子數據集建立 從北京大學天然產物庫中［5］分別檢索到89個川芎化學成分、90個當歸化學成分，在DS模擬平臺上，建立川芎、當歸分子數據集的sd文件。

1.2.2 藥代動力學特征和肝毒性分析 在DS平臺的ADMET模塊下，導入川芎、當歸分子數據集的sd文件。運用血漿蛋白結合、肝毒性、人細胞色素P450 2D6酶結合（CYP2D6）、腸內吸收性、血腦屏障穿透性、25℃下的水溶性等6個模型［4］，預測川芎、當歸中化合物的藥代動力學特征和肝毒性。

1.2.3 統計學方法 采用SPSS 18.0軟件進行數據處理，均采用雙側檢驗，計數資料采用χ2檢驗。

2 結 果

川芎、當歸中化合物在腸內吸收性、25℃下水溶性、血腦屏障穿透、人細胞色素P450 2D6酶結合、血漿蛋白結合、肝毒性方面均無顯著性差異（P＝0.407，P＝0.522，P＝0.169，P＝0.789，P＝0.353，P＝0.793）。其不同性質的化合物數量分布見表1～6。

表1 川芎和當歸分子數據集腸內吸收水平比較 個

表2 川芎和當歸分子數據集25℃下水溶性比較 個

表3 川芎和當歸分子數據集血腦屏障穿透情況比較 個

表4 川芎和當歸分子數據集CYP2D6抑制情況比較 個

3 討 論

中藥大部分為口服制劑，必須經過吸收、分布、代謝、排泄（ADME）過程才能到達靶點器官及靶組織發揮藥效［6］。而且，中藥是發現新藥及藥物先導化合物的重要來源。據統計，超過80%的化合物在新藥研究的后期被淘汰，其初步估計這些失敗的原因有50%是由于ADME／T性質不符合要求［7］。但是，由于中藥的多組分藥代動力學特點，要從實驗上系統闡釋中藥的藥代動力學特征存在很大的難度，國內學者提出用計算機模擬的方法預測中藥的藥代動力學特征，再進行實驗可能會節約大量的人力和物力［8］。因此，本文從計算機模擬的角度，了解川芎與當歸的ADME／T分子特征，對其配伍的研究和后期的開發有重要的意義。

表5 川芎和當歸分子數據集肝毒性情況比較 個

表6 川芎和當歸分子數據集血漿蛋白結合水平比較 個

從水溶性看，川芎和當歸中可接受水溶性化合物（即水溶性水平為低、好、最佳）的比例分別為83.15%和86.67%，如川芎中（Z）-6，7-epoxyligustilide（UNPD 996）、當歸中 Isocnidilide（UNPD23327）等具有好的水溶性，且其為活性物質［9－10］，為口服藥物的吸收研究奠定基礎；從腸內吸收性看，川芎和當歸中可接受腸內吸收（即腸內吸收水平為中度、好）的化合物比例分別83.15%和91.11%，如川芎中（Z）-6，7-epoxy-ligustilide（UNPD996）、當 歸 中 Isocnidilide（UNPD 23327）等具有好的腸內吸收，進一步印證了水溶性的結果，為川芎和當歸制成口服制劑提供了依據；從血腦屏障穿透情況看，川芎和當歸中血腦屏障穿透水平為非常高、高、中度的化合物比例分別64.04%和71.11%，提示它們中大部分化合物具有較好的血腦屏障穿透能力，為其在阿爾茨海默病、帕金森病等疾病中的應用提供新的實驗支持［11］；從血漿蛋白結合水平看，川芎和當歸化合物與血漿蛋白的結合率分布呈現多樣性，結合力強的化合物會把結合力弱的化合物置換出來，使后者的血藥濃度增加，以達到某一方面藥效的增強，提示川芎和當歸配伍可能存在協同作用［12］；從肝毒性看，川芎和當歸中可能具有肝毒性的化合物比例分別為26.97%和33.33%，但是，川芎和當歸在《神農本草經》中被列為上品，臨床上未見關于川芎和當歸的肝毒性報道［13－14］，這可能是因為上述化合物的含量較低，或與血漿蛋白結合后，避免其血藥濃度上升而引起的毒性；從CYP2D6看，川芎和當歸中可能抑制CYP2D6的化合物比例分別為6.74%和7.78%，如川芎中TokinolideB（UNPD 82739）、當歸中Imperatorin（UNPD 42517）等可能使經CYP2D6代謝的藥物消除減慢，血藥濃度升高，可能會發生不良反應或毒性作用，為研究川芎和當歸中化合物-化合物相互作用提供線索。

總之，本文從化學結構的角度，計算機模擬預測藥對川芎和當歸中化合物在藥代動力學特征和肝毒性方面的相似性，為兩者在中醫上的配伍提供新依據，也為兩者配伍后藥代動力學及毒性的研究提供了方向，具體有待進一步的實驗研究。

［1］ 鄭春松，付長龍，葉蕻芝，等.獨活寄生湯在骨傷科的臨床應用與實驗研究進展［J］.風濕病與關節炎，2015，4（12）：62-66.

［2］ 張煥，王一濤，嚴燦，等.當歸與川芎藥理作用研究進展與比較［J］.時珍國醫國藥，2008，19（2）：293-295.

［3］ 李偉霞，唐于平，尚爾鑫，等.基于人工神經網絡的當歸-川芎藥對整體功效與化學物質關聯性分析［J］.中國中藥雜志，2012，37（19）：2935-2942.

［4］ 鄭春松，葉蕻芝，許惠鳳，等.計算機模擬預測獨活寄生湯的藥代動力學性質［J］.福建中醫藥，2011，42（6）：55-56.

［5］ GU J，GUI Y，CHEN L，et al.Use of natural products as chemical library for drug discovery and network pharmacology ［J］.PLoS One，2013，8（4）：e62839.

［6］ 張偉，李耀華，粱臣艷.中藥藥代動力學研究進展［J］.亞太傳統醫藥，2015，11（14）：37-38.

［7］ SELICK H E，BERESFORD A P，TARBIT M H.The emerging importance of predictive ADME simulation in drug discovery ［J］.Drug Discov Today，2002，7（2）：109-116.

［8］ 張英豐，董宇，朱曉新.中藥復方藥代動力學研究的方法與思考［J］.中國天然藥物，2008，6（5）：321-324.

［9］ 張曉琳，徐金娣，朱玲英，等.中藥川芎研究新進展［J］.中藥材，2012，35（10）：1706-1711.

［10］張來賓，呂潔麗，陳紅麗，等.當歸中苯酞類成分及其藥理作用研究進展［J］.中國中藥雜志，2016，41（2）：167-176.

［11］燕灝敏，杜雪蓓，章軍建.當歸對慢性腦低灌注大鼠阿爾茨海默病樣變與認知功能的影響［J］.中華老年心腦血管病雜志，2017，19（7）：699-703.

［12］夏青松，孔靖瑋，李德順，等.不同配比當歸-川芎藥對的抗炎、鎮痛作用實驗研究［J］.湖北中醫藥大學學報，2015，17（6）：1-4.

［13］劉樹民，李玉潔，羅明媚，等.當歸對黃藥子的減毒作用［J］.中西醫結合肝病雜志，2004，14（4）：216-218.

［14］侯嘉，馬逾英.傳統中藥川芎的開發利用［J］.時珍國醫國藥，2007，18（3）：711-713.