伊立替康化療方案聯(lián)合高頻熱療治療晚期結(jié)直腸癌的臨床研究

周翡，張海燕，王靜玨，朱怡雯，董笑，李寧，李琦

(上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院腫瘤中心，上海 200080)

結(jié)直腸癌是最常見的消化道腫瘤之一，2015年中國范圍內(nèi)預(yù)計新發(fā)病例約37.6萬，居癌癥人數(shù)的第5位，死亡病例19.1萬，居癌癥死亡人數(shù)的第4位[1]。大約有25%的患者初診時腫瘤已經(jīng)轉(zhuǎn)移，而50%的患者最終會發(fā)生轉(zhuǎn)移，總體而言，結(jié)直腸癌的5年生存率為60%[2]。

目前晚期結(jié)腸癌主要應(yīng)用的化療藥物方案為含奧沙利鉑的FOLFOX方案和含伊立替康的FOLFIRI方案，這兩個方案顯著延長了患者的生存時間[3-4]，一部分經(jīng)濟(jì)狀況較好的患者，根據(jù)基因檢測的結(jié)果加用靶向藥物，可進(jìn)一步延長生存時間至約30個月[5-6]。但是數(shù)十年來，結(jié)直腸癌的治療并沒有新的突破，并且隨著療程的延長，患者血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的毒副作用明顯加重，生活質(zhì)量下降，而且相當(dāng)一部分的患者并沒有使用靶向藥物的經(jīng)濟(jì)條件。

高頻熱療是一種通過加熱治療腫瘤的物理學(xué)方法，它利用高頻電磁場作用于人體，其產(chǎn)生的能量被組織細(xì)胞吸收后產(chǎn)生熱量，腫瘤組織由于血管生長異常，結(jié)構(gòu)紊亂，且經(jīng)常受到快速生長的腫瘤組織的擠壓，不易散熱，持續(xù)的高溫最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞不可逆的損傷和死亡，從而達(dá)到殺滅腫瘤的療效[7]。FOLFIRI是常用的晚期結(jié)直腸癌的一線化療方案。目前國內(nèi)僅有1篇FOLFIRI聯(lián)合射頻熱療治療晚期結(jié)直腸癌的報道[8]。因此在本研究中，我們開展了一項單中心的前瞻性研究，將FOLFIRI聯(lián)合高頻熱療與單純FOLFIRI對比，比較兩組不同治療方案間療效、毒副反應(yīng)和生活質(zhì)量的差別，觀察高頻熱療與化療聯(lián)用在結(jié)直腸癌中的治療作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年6月1日—8月31日上海市交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院收治的Ⅳ期結(jié)直腸癌患者(分期依據(jù)為AJCC第7版[9])，所有的患者均經(jīng)手術(shù)或穿刺或腸鏡活檢，病理確認(rèn)為結(jié)直腸腺癌，經(jīng)影像學(xué)確認(rèn)轉(zhuǎn)移。入選標(biāo)準(zhǔn)為：(1)根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)，患者至少有一個可測量病灶；(2)所有入組對象均為晚期一線結(jié)直腸癌治療患者；(3)血液系統(tǒng)和腎功能檢查均正常，谷丙轉(zhuǎn)氨酶在正常上限的1.5倍以內(nèi)；(4)生存質(zhì)量卡氏評分(KPS)>60分；(5)預(yù)計生存期>12周。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有出血性疾病或有出血傾向病史者；(2)體內(nèi)植入金屬或心臟起博者；(3)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移者；(4)活動性感染者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方案 觀察組采用FOLFIRI化療方案+高頻熱療：FOLFIRI方案的組成為伊立替康 180 mg·m-2，靜脈滴注2 h，第1天；亞葉酸鈣400 mg·m-2，靜脈滴注2 h，第1天；氟尿嘧啶 400 mg·m-2，靜脈推注，第1天；5-氟尿嘧啶(5-FU) 2 400 mg·m-2，持續(xù)靜脈滴注46～48h，第1～2天；每2周重復(fù)[10-11]，治療4個周期后評估療效。高頻熱療系統(tǒng)采用HG-2000(珠海市和佳醫(yī)療設(shè)備有限公司)，工作頻率13.56 MHz，在治療功率范圍1 300～1 400 W內(nèi)，電腦擬合溫度達(dá)到43.5 ℃。電極板放置于距病灶相對應(yīng)的皮膚5～7 cm，每次治療時間為45 min，每2 d 一次，化療當(dāng)日起治療，每個化療周期熱療次數(shù)4～6次。對照組采用FOLFIRI化療方案。

1.3 療效與副反應(yīng)與生活質(zhì)量的評價 (1)療效評價：采用實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)RESIST 1.1版[12]。完全緩解(CR)：全部靶病灶消失，全部病理腫大的淋巴結(jié)(包括靶結(jié)節(jié)和非靶結(jié)節(jié))短直徑都必須<10 mm；部分緩解(PR)：靶病灶所有直徑之和比其基線水平減少≥30%以上；疾病進(jìn)展(PD)：以整個實驗研究過程中所有測量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑相對增加≥20%(如果基線測量值最小就以基線值為參照)；除此之外，必須滿足直徑的絕對值增加至少5 mm，此外如果出現(xiàn)一個或多個新病灶也視為PD；疾病穩(wěn)定(SD)：靶病灶減小的程度沒達(dá)到PR，增加的程度也沒達(dá)到PD水平，介于兩者之間，以整個實驗研究過程中直徑之和的最小值作為參考。客觀緩解率(ORR)是指腫瘤縮小達(dá)到一定量并且保持一定時間的患者的比例，即達(dá)到CR和PR的病例。(2)副反應(yīng)評價：采用CTCAE 4.0版對血液系統(tǒng)，消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的毒性進(jìn)行評估，分為1～5級。1級表示輕度反應(yīng)，患者可無癥狀或有輕度癥狀，僅在臨床或診斷所觀察到，不需治療；2級表示中度反應(yīng)，患者需要少量的、局部的或者是非創(chuàng)傷性的治療，與其年齡相當(dāng)?shù)娜粘；顒邮芟蓿?級表示嚴(yán)重反應(yīng)，但不會立即威脅到生命，需要住院或延長住院時間，無法進(jìn)行與其年齡相當(dāng)?shù)娜粘；顒樱?級表示危及生命，需要緊急治療；5級表示嚴(yán)重不良事件相關(guān)的死亡。(3)生活質(zhì)量的評價：采用歐洲癌癥治療研究組織EORTC)的QLQ-C30 量表對患者的生活質(zhì)量進(jìn)行評估，每6周評估一次。該量表共對5個功能領(lǐng)域(軀體功能，角色功能，認(rèn)知功能，情感功能，認(rèn)知功能)、3個癥狀領(lǐng)域(疲乏感，惡心嘔吐和疼痛)、6個單一項目(失眠、氣促、食欲減少、腹瀉、便秘和經(jīng)濟(jì)困難)和一個總體健康及生活質(zhì)量進(jìn)行評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用χ2檢驗和Wilcoxon檢驗統(tǒng)計觀察組和治療組計數(shù)資料的差異，采用t檢驗比較觀察組和治療組計量資料的差異。采用SAS 9.4軟件進(jìn)行試驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析，所有檢驗均為雙側(cè)檢驗，P<0.05表示兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)及臨床特征 根據(jù)入組和排除標(biāo)準(zhǔn)，共有55例Ⅳ期結(jié)直腸腺癌患者進(jìn)入本研究(表1)。觀察組(FOLFIRI+高頻熱療)入組24例，對照組(FOLFIRI)入組31例。觀察組中男性15例，女性9例，平均年齡(62.08±6.93)歲，對照組中男性18例，女性13例，平均年齡(62.29±7.18)歲。總計超過2個轉(zhuǎn)移部位的觀察組8例，對照組10例，不到2個轉(zhuǎn)移部位的觀察組16例，對照組21例。各指標(biāo)包括體力狀態(tài)在兩組間均具可比性。

表1 兩組的人口學(xué)及臨床特征比較

2.2 近期客觀療效 經(jīng)過4個周期治療后，兩組間療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.369)，具體數(shù)據(jù)見表2。

表2 兩組近期療效比較/例

2.3 毒性反應(yīng)觀察 兩組主要的毒性反應(yīng)為惡心嘔吐，腹瀉和中性粒細(xì)胞缺乏，大部分為1～2級，經(jīng)過對癥處理可好轉(zhuǎn)。兩組間的毒性反應(yīng)大體相近，觀察組1～2級的腹瀉事件有所降低。另外有1例觀察組患者出現(xiàn)I度燙傷，具體數(shù)據(jù)見表3。

表3 兩組毒性反應(yīng)的比較/例(%)

2.4 生活質(zhì)量觀察 對兩組進(jìn)行了生活質(zhì)量的評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組患者的疼痛和失眠較對照組顯著減輕，具體數(shù)據(jù)見表4，情緒功能、認(rèn)知功能和總體生活質(zhì)量在觀察組中都得到了顯著提高，具體數(shù)據(jù)見表5。

3 討論

由于腫瘤組織在高溫作用下散熱困難，熱量易聚焦，形成巨大的儲熱庫，與正常組織有5～10 ℃的溫差；而正常細(xì)胞可以長時間耐受42.5～43.5 ℃高熱，因而能殺死腫瘤細(xì)胞而不影響正常細(xì)胞，不會引起諸如骨髓抑制、脫發(fā)等不良反應(yīng)。這是熱療區(qū)別與化療、放療的獨特之處。當(dāng)前臨床上腫瘤熱療主要采用局部熱療，所用的熱源有：紅外線、熱水浴、超聲波、微波、高頻等。本研究采用13.56 MHz高頻以振蕩電流作用于人體深部腫瘤及其它組織，產(chǎn)生內(nèi)生熱及高頻電磁振蕩雙重效應(yīng)，使腫瘤內(nèi)部達(dá)到43 ℃，起到“燙死”癌細(xì)胞，增強(qiáng)血液循環(huán)，改善局部代謝，降低肌肉及結(jié)締組織張力，加強(qiáng)白細(xì)胞吞噬的作用，也能調(diào)節(jié)免疫功能，增加放化療的療效并解決癌痛問題。

目前已有不少關(guān)于高頻熱療與化療聯(lián)合應(yīng)用后提高腫瘤療效的報道，一項隨機(jī)Ⅲ期多中心臨床研究發(fā)現(xiàn)新輔助化療聯(lián)合局部高頻熱療增加組織肉瘤切除率，并延長總生存[13]。另一項多中心研究發(fā)現(xiàn)對軟組織肉瘤的完全切除和R2切除的患者，進(jìn)行熱療和全身化療與單純化療的對比，加用熱療的患者其局部無進(jìn)展生存和無病生存顯著延長[14]。我國的一項胰腺癌的單中心隨機(jī)臨床研究發(fā)現(xiàn)高頻熱療聯(lián)合化療組對胰腺癌的疾病控制率和癥狀改善率顯著高于單純化療組[15]。

FOLFIRI是晚期結(jié)直腸癌的一線標(biāo)準(zhǔn)化療，療效大約在30%～40%之間[16-17]。熱療可直接引起癌細(xì)胞的損傷，增加癌細(xì)胞對化療的敏感性，卻不損傷正常細(xì)胞[18-19]。從理論上講，熱療與化療連用可有協(xié)同增效作用，因此我們將FOLFIRI方案和熱療聯(lián)合起來，觀察合用后的療效。本研究是國內(nèi)首次報道高頻熱療聯(lián)合FOLFIRI方案對晚期結(jié)直腸癌的一線治療的作用，在研究中我們發(fā)現(xiàn)觀察組(FOLFIRI化療方案+高頻熱療)和對照組(FOLFIRI化療方案)相比，療效和毒性反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但是觀察組的生活質(zhì)量顯著提高。

表4 兩組患者癥狀和單一條目生活質(zhì)量的比較/(分，

表5 兩組各功能領(lǐng)域生活質(zhì)量的比較/(分，

我們的研究并沒有發(fā)現(xiàn)FOLFIRI方案+高頻熱療顯著提高療效。胡章華等[8]發(fā)現(xiàn)FOLFIRI方案+熱療提高了有效率和生存期。Le等[20]在體外細(xì)胞實驗中發(fā)現(xiàn)在三株腸癌細(xì)胞系CACO-2，HT-29和PROb中，伊立替康的細(xì)胞毒作用都是隨著熱療的溫度的升高而升高，王淼舟等[21]也發(fā)現(xiàn)伊立替康在43替康抑制人大腸癌LOVO細(xì)胞增殖并促進(jìn)凋亡，但是Makizumi等[22]卻發(fā)現(xiàn)不同的腸癌細(xì)胞系對伊立替康聯(lián)合熱療的反應(yīng)不同，HCT116細(xì)胞增殖受到抑制，而HT-29細(xì)胞增殖受抑制并不明顯，但是這兩個細(xì)胞系對5-FU聯(lián)合熱療均敏感。這說明了腫瘤的異質(zhì)性導(dǎo)致腸癌對熱療聯(lián)合FOLFIRI方案的反應(yīng)并不相同，這就解釋了我們的研究同胡章華等[8]研究結(jié)果的差異。

本研究中，我們發(fā)現(xiàn)熱療并沒有增加化療的不良反應(yīng)。腹瀉是FOLFIRI方案的主要副作用之一，雖然觀察組發(fā)現(xiàn)輕度腹瀉有降低傾向，但未達(dá)到統(tǒng)計上的顯著性。陽月新等[23]報道伊立替康+卡培他濱聯(lián)合熱療可顯著降低腹瀉率，支持了我們的傾向性結(jié)果。陽月新等的入組病例中，聯(lián)合組和化療組人數(shù)分別為78例和82例，樣本數(shù)超過我們的入組人數(shù)，相對而言結(jié)果更可靠。

在生活質(zhì)量評估中，與對照組相比，觀察組的生活質(zhì)量顯著提高。觀察組的疼痛程度顯著降低。主要熱療所產(chǎn)生的熱效應(yīng)擴(kuò)張腫瘤周圍正常組織血管，促進(jìn)了血液循環(huán)，提高了局部代謝，加快了炎癥因子的代謝，改善了組織缺氧而達(dá)到止痛效果[24]。疼痛的改善提高了睡眠質(zhì)量，消除了患者焦慮緊張的情緒，從而增加了患者的專注力等認(rèn)知功能，最終提高了患者的生活質(zhì)量。

綜上所述，F(xiàn)OLFIRI方案聯(lián)合高頻熱療對晚期結(jié)直腸癌還是有較滿意的療效。對于晚期不可治愈的癌癥患者而言，改善和維持較好的生活質(zhì)量是第一位的。聯(lián)合質(zhì)量緩解了患者的疼痛，提高睡眠質(zhì)量和各項身體功能，對晚期結(jié)直腸癌而言，是安全且有效的治療手段，可以在臨床廣泛應(yīng)用。

[1] CHEN W,ZHENG R,BAADE PD,et al.Cancer statistics in China,2015[J].CA Cancer J Clin,2016,66(2):115-132.

[2] VAN CUTSEM E,CERVANTESA,NORDLINGER B,et al.Metastatic colorectal cancer:ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up[J].Ann Oncol,2014,25(Suppl 3)：iii1-iii 9.

[3] DE GRAMONT A,FIGER A,SEYMOUR M,et al.Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer[J].J Clin Oncol,2000,18(16):2938-2947.

[4] FUCHSCS,MARSHALLl J,MITCHELL E,et al.Randomized,controlled trial of irinotecan plus infusional,bolus,or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer:results from the BICC-C Study[J].J Clin Oncol,2007,25(30):4779-4786.

[5] CUNNINGHAM D,HUMBLET Y,SIENA S,et al.Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer[J].N Engl J Med,2004,351(4):337-345.

[6] HURWITZ H,FEHRENBACHER L,NOVOTNY W,et al.Bevacizumab plus irinotecan,fluorouracil,and leucovorin for metastatic colorectal cancer[J].N Engl J Med,2004,350(23):2335-2342.

[7] 劉雨聲，鄧小虹.腫瘤熱療的研究進(jìn)展及其在臨床治療中的應(yīng)用[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生,2008,46(30):64-66.

[8] 胡章華，彭杰.熱療聯(lián)合FOLFIRI化療治療晚期結(jié)直腸癌的臨床觀察[J].腫瘤預(yù)防與治療,2010,23(4):301-304.

[9] EDGE SB,COMPTON CC.The American Joint Committee on Cancer:the 7th edition of the AJCC cancer staging manual and the future of TNM[J].Ann Surg Oncol，2010,17(6):1471-1474.

[10] CASSIDY J,CLARKE S,DAZ-RUBIO E,et al.Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol,2008,26(12):2006-2012.

[11] CHEESEMAN SL,JOEL SP,CHESTER JD,et al.A ′modified de Gramont′ regimen of fluorouracil,alone and with oxaliplatin,for advanced colorectal cancer[J].Br J Cancer,2002，87(4):393-399.

[12] EISENHAUER EA,THERASSE P,BOGAERTS J,et al.New response evaluation criteria in solid tumours:revised RECIST guideline (version 1.1)[J].Eur J Cancer,2009,45(2):228-247.

[13] ISSELS RD,LINDNER LH,VERWEIJ J,et al.Neo-adjuvant chemotherapy alone or with regional hyperthermia for localised high-risk soft-tissue sarcoma:a randomised phase 3 multicentre study[J].Lancet Oncol,2010,11(6):561-570.

[14] ANGELE MK,ALBERTSMEIER M,PRIX NJ,et al.Effectiveness of regional hyperthermia with chemotherapy for high-risk retroperitoneal and abdominal soft-tissue sarcoma after complete surgical resection:a subgroup analysis of a randomized phase-III multicenter study[J].Ann Surg,2014,260(5):749-754.

[15] 王婧，趙磊，李卉恵，等.體外高頻熱療聯(lián)合化療治療晚期胰腺癌的隨機(jī)對照臨床研究[J].中華胰腺病雜志.2016,16(3):149-153.

[16] SALTZ LB,DOUILLARD JY,PIROTTA N,et al.Irinotecan plus fluorouracil/leucovorin for metastatic colorectal cancer:a new survival standard[J].Oncologist,2001,6(1):81-91.

[17] COLUCCI G,GEBBIA V,PAOLETTI G,et al.Phase III randomized trial of FOLFIRI versus FOLFOX4 in the treatment of advanced colorectal cancer:a multicenter study of the Gruppo Oncologico Dell′Italia Meridionale[J].J Clin Oncol,2005,23(22):4866-4875.

[18] FALK MH,ISSELS RD.Hyperthermia in oncology[J].Int J Hyperthermia,2001,17(1):1-18.

[19] SHARIF-KHATIBI L,KARIMINIA A,KHOEI S,et al.Hyperthermia induces differentiation without apoptosis in permissive temperatures in human erythroleukaemia cells[J].Int J Hyperthermia，2007,23(8):645-655.

[20] LE PAGE S,KWIATKOWSKI F,PAULIN C,et al.In vitro thermochemotherapy of colon cancer cell lines with irinotecan alone and combined with mitomycin C[J].Hepatogastroenterology,2006,53(71):693-697.

[21] 王淼舟，李蘇宜.伊立替康聯(lián)合熱療抑制人大腸癌細(xì)胞LOVO體外增殖作用的研究[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2007,23(7):941-943.

[22] MAKIZUMI R,YANG WL,OWEN RP,et al.Alteration of drug sensitivity in human colon cancer cells after exposure to heat:Implications for liver metastasis therapy using RFA and chemotherapy[J].Int J Clin Exp Med，2008,1(2):117-129.

[23] 陽月新，付挺.卡培他濱和伊利替康聯(lián)合熱療治療晚期結(jié)直腸癌療效觀察[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2009,26(3):432-434.

[24] 高音,勾濤,馮利，等.熱療對骨轉(zhuǎn)移癌疼痛治療的研究現(xiàn)狀[J].中國骨傷，2013，26(4):354-356.