重癥肺炎患者血清降鈣素原、C-反應蛋白、D二聚體及炎癥因子水平變化及其臨床意義

黃朋，方戀，陳波，陸貞，金志強，魏莉

(湖北醫藥學院附屬隨州醫院、隨州市中心醫院急診醫學科，湖北 隨州 441300)

肺炎是指細菌、真菌、病毒、支原體或衣原體等感染因素作用于終末支氣管、肺泡或肺間質而誘發的肺部炎癥[1]。隨著病原體的變異、抗生素濫用所致的耐藥性增加、免疫抑制宿主不斷增加，高齡人群肺炎向重癥肺炎進展概率增加[2-3]。重癥肺炎是重癥監護室(ICU)常見的感染性重癥疾病，具有病情變化快、病死率高等特點，重癥肺炎是膿毒癥的重要基礎病因之一，感染因素可誘發患者體內大量炎癥細胞及炎性介質的釋放，炎性介質可通過級聯反應而誘發全身炎癥反應綜合征(SIRS)，最終導致膿毒癥、多器官功能衰竭(MODS)、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)等[4-5]。病情評估及預后判斷在重癥肺炎的診療過程中具有重要意義，本研究通過探究血清降鈣素原(PCT)、C-反應蛋白(CRP)、D二聚體及炎癥因子水平變化，旨在為重癥肺炎的臨床診治提供指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究自2011年6月—2015年3月收集湖北醫藥學院附屬隨州醫院呼吸科治療的65例重癥肺炎患者的臨床資料，納入標準：(1)年齡>18歲；(2)患者的臨床癥狀、影像學檢查、實驗室檢查提示肺炎；(3)依據2007年美國胸科學會和美國感染病學會制定的重癥肺炎診斷標準[6]；(4)醫學倫理委員會審核批準，患者及其家屬知情同意。排除標準：(1)合并肺部良惡性腫瘤、肺結核、肺栓塞、肺梗死等；(2)長期應用免疫抑制劑或糖皮質激素者；(3)合并泌尿系統、心血管系統、消化系統等部位感染；(4)入院后24 h內迅速死亡者；(5)存在系統性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病或獲得免疫缺陷綜合征；(6)妊娠或哺乳期婦女；(7)外科手術后感染者。依據患者預后的不同將患者分為好轉組40例，死亡組25例，兩組患者性別、年齡、呼吸、體溫、心率、白細胞計數、平均動脈壓、氧合指數、急性生理和慢性健康狀況評分Ⅱ(APACEⅡ)、合并癥等一般資料均差異無統計學意義，具有可比性(P>0.05)，具體數據見表1。

1.2 檢測方法 所有患者均在入院后48 h之內送檢標本，以檢查病原菌感染情況。所有患者均在病程第1、3、7天轉出ICU或死亡當日抽取外周靜脈血10 mL，其中6 mL用于檢測CRP、PCT及D二聚體，剩余4 mL用于檢測白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)。CRP檢測試劑盒由德國羅氏公司提供，檢測儀器為德靈BNII全自動蛋白分析儀，其血清水平通過免疫比濁法測定；PCT檢測試劑盒由德國羅氏公司提供，檢測儀器為德國羅氏Elecsys 2010電化學發光分析儀，其血清水平通過固相免疫色譜法測定；D二聚體、TNF-α及IL-6檢測試劑盒由北京普贊生物技術有限公司提供，檢測儀器為南京德鐵實驗設備有限公司提供的美國Bio-rad 680酶標儀，其血清水平通過酶聯免疫吸附法(ELISA)測定；CRP、PCT、D二聚體及炎性介質的血清水平測定均嚴格按照相關儀器的操作標準及試劑盒的說明書嚴格執行。

2 結果

2.1 兩組患者病原菌感染情況 所有患者均在入院48 h內送檢標本，通過血培養、痰培養或者胸水培養獲得病原菌陽性占患者總人數的72.3%(47/65)。培養分離出革蘭陽性菌占比15.38%(10/65)，革蘭陰性菌占比70.77%(46/65)，真菌占比13.85%(9/65)。其中有26例患者標本培養分離出多種病原菌，見表2。

2.2 血清CRP水平比較 好轉組患者血清CRP水平逐漸下降(P<0.05)，死亡組患者血清CRP水平逐漸上升(P<0.05)，兩組患者病程第1天血清CRP水平差異無統計學意義(P>0.05)，好轉組第3、7天及轉出或死亡前血清CRP水平明顯低于同時段死亡組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表1 兩組患者一般資料比較

2.3 血清PCT水平比較 好轉組患者血清PCT水平逐漸下降(P<0.05)，死亡組患者血清PCT水平逐漸上升(P<0.05)，兩組患者病程第1天血清PCT水平差異無統計學意義(P>0.05)，好轉組第3、7天及轉出或死亡前血清PCT水平明顯低于同時段死亡組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

2.4 血清D二聚體水平比較 好轉組患者血清D二聚體水平逐漸下降(P<0.05)，死亡組患者血清D二聚體水平逐漸上升(P<0.05)，兩組患者病程第1天血清D二聚體水平差異無統計學意義(P>0.05)，好轉組第3、7天及轉出或死亡前血清D二聚體水平明顯低于同時段死亡組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表2 兩組患者病原菌感染情況/例(%)

表3 兩組患者各時間段血清CRP水平比較

注:(1)整體分析為兩因素重復測量的方差分析，組間兩兩比較為LSD-t分析，時間點間兩兩比較為差值t檢驗；(2)兩兩比較顯著性標記，與同時段好轉組比較，aP<0.05，與同組第1天比較，bP<0.05。

表4 兩組患者各時間段血清PCT水平比較

注:(1)整體分析為兩因素重復測量的方差分析，組間兩兩比較為LSD-t分析，時間點間兩兩比較為差值t檢驗；(2)兩兩比較顯著性標記，與同時段好轉組比較，aP<0.05，與同組第1天比較，bP<0.05。

表5 兩組患者各時間段血清D二聚體水平比較

注:(1)整體分析為兩因素重復測量的方差分析，組間兩兩比較為LSD-t分析，時間點間兩兩比較為差值t檢驗；(2)兩兩比較顯著性標記，與同時段好轉組比較，aP<0.05，與同組第1天比較，bP<0.05。

2.5 血清IL-6水平比較 好轉組與死亡組患者血清IL-6水平逐漸下降(P<0.05)，好轉組第1、3、7天及轉出或死亡前血清IL-6水平明顯低于同時段死亡組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表6。

2.6 血清TNF-α水平比較 好轉組與死亡組患者血清TNF-α水平逐漸下降(P<0.05)，好轉組第1、3、7天及轉出或死亡前血清TNF-α水平明顯低于同時段死亡組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表7。

3 討論

肺炎的病情發展取決于病原體的數量、侵襲力、釋放的毒素以及機體對感染因素的免疫應答強弱程度等[7]。本研究中病原學培養陽性患者占患者總人數的72.3%，65例患者中標本的培養結果以革蘭陰性菌為主，占70.77%，細菌、真菌等病原體可誘發中性粒細胞、巨噬細胞等大量趨化富集，炎性細胞釋放大量炎性因子如IL-6、TNF-α，炎性因子又可進一步發生級聯發應，促進炎癥進展，最終發展成為重癥肺炎、膿毒癥或MODS等[8]。

CRP是急性感染時肝細胞分泌的一種球蛋白，可通過血清游離鈣離子與病原體細胞膜上的磷酸膽堿結合，或與凋亡、壞死的細胞結合，增強單核巨噬細胞吞噬能力，激活補體系統，在淋巴細胞活化過程發揮調理素作用[9]。其血清水平與機體炎癥活動水平呈正相關，機體在感染、腫瘤、組織損傷、壞死、局部缺血等情況下可明顯增高，隨著疾病好轉，又可迅速降低至正常水平，血清CRP一般在機體感染后4～6 h增高，36～50 h達到峰值[10]。PCT是由甲狀腺C細胞或單核細胞分泌的降鈣素前體蛋白，正常情況下PCT不釋放入血且一般不降解為有活性的降鈣素，穩定性較高、外周血含量較低，而感染、應激、創傷、手術等病理狀態均可使其迅速增高，相比于血沉、白細胞計數、細菌培養等傳統診斷指標，PCT具有較高敏感性和特異性。本研究結果提示好轉組患者血清CRP與PCT水平逐漸下降，死亡組患者血清CRP與PCT水平逐漸上升，好轉組第3、7天及轉出或死亡前血清CRP與PCT水平明顯低于死亡組，這提示CRP與PCT與重癥肺炎的病情進展密切相關，可作為重癥肺炎的病情評估及預后判斷的指標。

D二聚體是纖溶酶水解交聯纖維蛋白而生成的特異性降解產物，為纖維蛋白降解產物中最小片段，反映機體纖溶亢進與高凝狀態的分子標志物，重癥肺炎患者血清大量炎性介質通過級聯反應損傷血管內皮細胞，激活全身凝血系統，凝血因子消耗，纖溶系統受到抑制[11]。李長春等[12]研究顯示D二聚體含量超過2 mg·L-1時社區獲得性肺炎

表6 兩組患者各時間段血清IL-6水平比較

注:(1)整體分析為兩因素重復測量的方差分析，組間兩兩比較為LSD-t分析，時間點間兩兩比較為差值t檢驗；(2)兩兩比較顯著性標記，與同時段好轉組比較，aP<0.05，與同組第1天比較，bP<0.05。

表7 兩組患者各時間段血清TNF-α水平比較

注:(1)整體分析為兩因素重復測量的方差分析，組間兩兩比較為LSD-t分析，時間點間兩兩比較為差值t檢驗；(2)兩兩比較顯著性標記，與同時段好轉組比較，aP<0.05，與同組第1天比較，bP<0.05。

1個月內病死率、需要血管活性藥物或機械通氣的風險顯著提高。本研究結果提示好轉組患者血清D二聚體水平逐漸下降，死亡組患者血清D二聚體水平逐漸上升，好轉組第3、7天及轉出或死亡前血清D二聚體水平明顯低于死亡組，提示D二聚體動態監測有利于重癥肺炎的病情評估。

TNF-α與IL-6是重癥肺炎中炎癥細胞早期釋放的兩種因子，也是患者機體維持內部穩態、抵御各種病原體的重要免疫調節因子，可誘發微循環與血管內皮等發生一系列病理改變[13]。TNF-α與IL-6適度增高有利于炎癥的控制，若大量釋放則可誘發過度的炎癥反應及組織器官的損傷[14]。近年來已有較多研究發現TNF-α與IL-6與各類型肺炎、膿毒癥等感染性疾病關系較為密切相關[15]。本研究結果提示重癥肺炎初期TNF-α與IL-6均處于較高的水平，隨著抗生素的應用及炎癥細胞釋放能力的下降，兩組患者血清TNF-α與IL-6水平逐漸降低，但好轉組血清TNF-α與IL-6水平明顯低于死亡組，提示炎癥因子水平與重癥肺炎的預后密切相關。

綜上所述，PCT、CRP、D二聚體、TNF-α與IL-6均可作為重癥肺炎的病情評估及預后判斷的指標，聯合定期監測不僅可以了解病情的進展，而且可以評估治療的有效性。

[1] PILLOUX L,CASSON N,SOMMER K,et al.Severe pneumonia due to Parachlamydia acanthamoebae following intranasal inoculation:a mice model[J].Microbes and Infection,2015,17(11):755-760.

[2] DOLL M,KLEINBERG M,KOKH D,et al.Loss of Virologic Control and Severe Pneumocystis pneumonia in an HIV-Infected Patient Receiving Chemotherapy for Non-Small Cell Lung Cancer[J].AIDS Res Hum Retroviruses,2016,32(1):4-5.

[3] 王平,王璽,張麗涓,等.低分子肝素對老年重癥肺炎患者預后的影響[J].中華危重病急救醫學,2013,25(12):734-737.

[4] LASSI ZS,IMDAD A,BHUTTA ZA.Short-course versus long-course intravenous therapy with the same antibiotic for severe community-acquired pneumonia in children aged two months to 59 months[J].Cochrane Database Syst Rev,2015(6):CD008032.

[5] 徐俊馬,趙杰,賈曉民,等.多準則決策分析在重癥肺炎集束化治療中的意義[J].中華危重病急救醫學,2015(10):796-799.

[6] MANDELL LA,WUNDERINK RG,ANZUETO A,et al.Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults[J].Clin Infect Dis,2007,44(Suppl 2):S27-S72.

[7] AFROZE F,PIETRONI MA,CHISTI MJ.Recurrent sclerema in a young infant presenting with severe sepsis and severe pneumonia:an uncommon but extremely life-threatening condition[J].J Health Popul Nutr,2013,31(4):538-542.

[8] MONSEL A,ZHU Y G,GENNAI S,et al.Therapeutic Effects of Human Mesenchymal Stem Cell-derived Microvesicles in Severe Pneumonia in Mice[J].American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine,2015,192(3):324-336.

[9] TORRENTE C,MANZANILLA EG,BOSCH L,et al.Plasma iron,C-reactive protein,albumin,and plasma fibrinogen concentrations in dogs with systemic inflammatory response syndrome[J].J Vet Emerg Crit Care (San Antonio),2015,25(5):611-619.

[10] 王勝云,陳德昌.降鈣素原和C-反應蛋白與膿毒癥患者病情嚴重程度評分的相關性研究及其對預后的評估價值[J].中華危重病急救醫學,2015，27(2):97-101.

[11] 韓宇,高傳玉,秦秉玉,等.抗凝治療對膿毒癥凝血和炎癥指標的影響及其意義[J].中華危重病急救醫學,2015，27(2):102-105.

[12] 李長春，朱玉林，王亞亭，等.509例兒童社區獲得性肺炎病原體及臨床特征分析[J].安徽醫藥，2016,20(4):699-702.

[13] RATZINGER F,HASLACHER H,PERKMANN T,et al.Sepsis biomarkers in neutropaenic systemic inflammatory response syndrome patients on standard care wards[J].Eur J Clin Invest,2015,45(8):815-823.

[14] KOINUMA T,NUNOMIYA S,WADA M,et al.Concurrent treatment with a tumor necrosis factor-alpha inhibitor and veno-venous extracorporeal membrane oxygenation in a post-hematopoietic stem cell transplant patient with idiopathic pneumonia syndrome:a case report[J].J Intensive Care,2014,2(1):48.

[15] 張莉,楊根妹,李英梅,等.老年系統炎癥反應綜合征患者炎癥因子水平改變及其臨床意義的研究[J].中國醫師雜志,2015,17(6):907-908.