蒙特卡洛模擬評價鞘內注射萬古霉素治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌顱內感染的給藥方案

劉曉蓉，崔容海，張李華

(四川大學華西醫院藥劑科,四川 成都 610041)

開顱術后并發腦膜炎感染(PCM)是影響神經外科手術治療患者預后的嚴重并發癥之一[1]，而手術后顱內感染的細菌流行病學研究結果表明，顱內感染的致病菌以凝固酶陰性葡萄球菌與金黃色葡萄球菌為主[2]，特別是耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)，其對青霉素類抗生素基本耐藥[3]。美國食品藥品監督管理局于1958年批準萬古霉素用于臨床，迄今為止其仍是MRSA治療的首選藥物[4]。隨著人工創造隨機事件或“實驗”的分析方法——蒙特卡洛模擬(MCS)的建立，近幾年來它逐漸進入醫藥學研究領域用于模擬抗菌藥物的藥動學/藥效學(PK/PD)模型以優化臨床給藥方案[5]。此方法主要通過計算機的成千上萬次模擬運行，從而獲得較準確的指定目標的發生概率，為臨床決策提供參考，可有效規避臨床中存在的樣本量少、主觀干擾大等現實問題。本文以此方法評價萬古霉素鞘內注射治療成人開顱術后MRSA顱內感染的給藥方案，為臨床合理用藥提供客觀參考依據。

1 資料與方法

1.1 萬古霉素對MRSA的最低抑菌濃度(MIC)分布 萬古霉素對MRSA的MIC分布數據來源于文獻中已發表的成都地區2013—2014年MRSA的臨床分布與耐藥性監測報告資料[6]，共檢出總菌株數88株，其中當MIC為0.03～0.05 mg·L-1時共檢出菌株數55株，其分布頻率為63.95%，按照離散均勻分布計算萬古霉素對MRSA的MIC值分別為0.03、0.06、0.12、0.25和0.50 mg·L-1時的分布頻率[7]，經計算各個MIC值時的分布頻率數據見表1所示。

1.2 給藥方案 目前臨床尚無鞘內應用萬古霉素劑量的統一標準。參考中國食品藥品監督管理局批準的藥品說明書(商品名：穩可信，禮來蘇州制藥有限公司)以及相關文獻[8-9]報道，確定7種萬古霉素鞘內注射的每日給藥劑量方案，分別為2.5、5、10、15、20、25、30 mg·d-1。

1.3 PK/PD模型 以萬古霉素在開顱術后腦膜炎感染患者體內的群體藥代動力學參數與萬古霉素對MRSA的MIC值作為藥效學參數資料建立PK/PD模型，因萬古霉素是一種長抗生素后效應(PAE)的時間-濃度依賴性抗菌藥物，其抑菌效應隨著藥物濃度的增高而增大，其腦脊液中的PK/PD參數可以表示為[10]：AUICCSF=AUCCSF/MIC，計算公式為：AUC24 h(CSF)= Dose24/CLCSF，AUC24 h(CSF)/MIC=Dose24/CLCSF/MIC。其中，AUC24 h(CSF)為腦脊液中24 h的藥-時曲線下面積(mg·h-1·L-1)；Dose24為24 h的鞘內注射給藥劑量(mg)；MIC為最低抑菌濃度(mg·L-1)；CLCSF為萬古霉素在腦脊液中的清除率(L·h-1)，根據Lin等[11]在國外已發表的關于萬古霉素在中國成人開顱術后腦膜炎感染患者人群中的群體藥動學研究結果可知，萬古霉素在腦脊液中的清除率CLCSF為(0.018 0±0.001 4) L·h-1。

表1 萬古霉素對MRSA的MIC值分布頻率

1.4 蒙特卡洛模擬 將PK/PD模型中的“AUIC(CSF)”作為研究靶指數，對“1.2”項中所設定的不同給藥劑量方案進行蒙特卡洛模擬，得到PK/PD指數特定目標的獲得概率，即達標概率(PTA)或菌株群體對某一特定目標的期望概率，即累積反應分數(CFR)，CFR的計算公式為：

其中，i為MRSA的各MIC值從低到高的分類；PTAi為相對應的各個MIC值在該給藥劑量方案下的達標概率；Fi為相對應的各個MIC分布頻率。

對各個給藥劑量方案下的PTA或冠脈血流儲備(CFR)大小進行比較與評價，當PTA值最高時的給藥方案為最佳選擇，或者因MIC值不確定而需采取經驗性治療時，則可參考MRSA對靶值的CFR值，當CFR≥90%的治療方案可能是最佳方案。采用專門進行蒙特卡洛模擬的“水晶球”仿真軟件(Crystal Ball，Ver 11.1.1.3.00)對不同MIC值下的各給藥劑量方案進行蒙特卡洛模擬。依據相關文獻[12]，本研究對鞘內注射萬古霉素治療成人開顱術后MRSA顱內感染可獲得滿意療效的藥效學目標設定為：AUIC(CSF)≥400。假定藥代動力學參數服從對數正態分布，MIC服從自定義分布，置信區間為95%，設置5 000例次的模擬次數，獲得患者在不同給藥劑量方案下的PTA與CFR。

2 結果

2.1 蒙特卡洛模型模擬 經蒙特卡洛模擬，鞘內注射不同給藥劑量的萬古霉素治療成人開顱術后MRSA顱內感染對MRSA菌株的PTA和CFR值見表2與圖1所示。

圖1 鞘內注射不同給藥劑量萬古霉素對MRSA的達標概率

2.2 萬古霉素給藥方案優化案例分析 四川大學華西醫院神經外科某男性患者，64歲，因神經膠質瘤行開顱手術，術后4 d患者出現發熱、頭痛等臨床癥狀，腦脊液生化及頭顱CT提示開顱術后并發腦膜炎感染表現，臨床醫師采取經驗性給予0.5 g萬古霉素加入250 mL 0.9%生理鹽水、,每8 h靜脈滴注1次治療，同時予降顱內壓、營養支持及對癥等治療。治療7 d后患者開始有所好轉，但腦脊液生化提示炎癥尚未消失，同時其腦脊液及外周血細菌培養均檢出MRSA，考慮萬古霉素的血腦屏障穿透率低，臨床藥師經蒙特卡洛模擬得出當鞘內注射10 mg·d-1時其CFR>90%，故建議臨床醫師可同時給予10 mg萬古霉素加入5 mL 0.9%生理鹽水后進行緩慢鞘內注射治療，每天1次，醫師采納。治療15 d后患者體溫、腦脊液生化、常規指標恢復正常，腦脊液細菌培養及血培養均陰性，頭部CT示炎癥反應消失。

3 討論

顱內感染作為神經外科臨床中常見的并發癥，多數是由開顱手術創傷、術后腦脊液漏、開放性損傷、血腦屏障遭受破壞、連續手術等導致。而萬古霉素作為一種糖肽類抗生素，目前臨床上主要用于耐藥革蘭陽性球菌及其他耐藥凝固酶陰性葡萄球菌所致菌血癥、心內膜炎、骨髓炎、腦膜炎(如開顱術后并發腦膜炎)及醫院獲得性肺炎等復雜感染[13]。盡管國內眾多專家就萬古霉素的用藥指南近年來已達成共識[14]，但目前臨床尚無鞘內應用萬古霉素劑量的統一標準[8]，本研究采用蒙特卡洛模擬對萬古霉素在中國成人開顱術后MRSA顱內感染患者人群中鞘內注射給藥劑量方案的評價進了深入研究。PTA結果顯示，萬古霉素在鞘內注射給藥方式下，當MIC分別為≤0.25、0.05、1、2 mg·L-1時，分別予2.5、5、10、20 mg·d-1即可達到滿意的抗菌活性(PTA=100%)，提示大多數成人開顱術后MRSA顱內感染的患者鞘內注射萬古霉素10 mg·d-1時均可達到滿意的治療效果。鞘內注射10 mg·d-1的給藥劑量方案，其CFR>90%，鑒于萬古霉素腎損害等不良反應的發生風險隨其給藥劑量的增加而大大提高，因此當沒有細菌培養藥敏結果及MIC值不確定，需采取經驗性鞘內注射萬古霉素治療時，可考慮10 mg·d-1的給藥劑量方案，該結果與目前臨床鞘內應用萬古霉素一般用量10～20 mg·d-1相近[8]。

表2 鞘內注射不同給藥劑量萬古霉素對MRSA的PTA和CFR

臨床藥師將本次蒙特卡洛模擬結果應用于1例神經外科術后顱內感染患者的藥學監護中，在經驗性給予萬古霉素靜脈滴注治療7 d后，患者有所好轉，但腦脊液生化提示炎癥尚未消失，同時腦脊液及外周血細菌培養均檢出MRSA，提示雖然萬古霉素首選用于治療該MRSA感染患者，但因其血腦屏障穿透率低(在腦膜沒有炎癥時其腦脊液穿透率僅為14%～18%，而在有炎癥時其腦脊液穿透率也僅為29%～48%)[15]，且當持續靜脈輸注給藥時，通常需要與其他抗菌藥物聯合應用[16]，而與靜脈輸注給藥相比，鞘內注射萬古霉素因能使其不經血腦屏障直接進入蛛網膜下腔，使腦脊液中藥物達到有效濃度，從而盡可能快地縮短病程，提高其治療MRSA顱內感染的有效性[17]，因此臨床藥師建議醫師采用鞘內注射給藥方式，本次蒙特卡洛模擬的10 mg·d-1經驗性鞘內注射給藥劑量方案低于張文斗等[18]報道的25 mg·d-1給藥劑量，可能與不同地區的MRSA菌株對萬古霉素的耐藥率存在較大差異，故不同地區合理選擇萬古霉素給藥劑量方案不同有關，此亦為本研究的局限性之一。

綜上所述，對于應用萬古霉素治療開顱術后MRSA顱內感染，合理給藥方案的制定至關重要，首先要選擇盡可能多的在腦脊液中達有效濃度的給藥途徑方式；其次，要選擇合適的給藥劑量。結合成都地區萬古霉素對MRSA的各MIC值的分布頻率與各MIC值時萬古霉素達滿意抗菌活性的最低劑量以及CFR值可知，大多數成人開顱術后MRSA顱內感染的患者鞘內注射萬古霉素10 mg·d-1時均可達到滿意的治療效果，經驗性鞘內注射萬古霉素時可考慮10 mg·d-1的給藥劑量方案。

[1] KOURBETI IS,VAKIS AF,ZIAKAS P,et al.Infections in patients undergoing craniotomy:risk factors associated with post-craniotomy meningitis [J].J Neurosurg,2015,122(5):1113-1119.

[2] 岳曉艷，石廣志.神經外科術后顱內感染患者的抗生素使用[J].首都醫科大學學報，2013，34(2)：177-180.

[3] 崔向麗，于洪娥，王永剛，等.神經外科術后感染腦脊液病原菌分布及耐藥變化特點[J].藥物流行病學雜志，2015，24(1)：33-37.

[4] 李昕，郭思維，李煥德，等.基于群體藥物代謝動力學模型的萬古霉素給藥方案優化研究進展[J].中南藥學，2015，13(9)：957-962.

[5] ASíN-PRIETO E,RODRíGUEZ-GASCóN A,ISLA A.Applications of the pharmacokinetic/ pharmacodynamic (PK/PD) analysis of antimicrobial agents [J].J Infect Chemother,2015,21(5):319-329.

[6] 紀風兵，李玉北，胡章勇，等.成都地區2013-2014年耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的臨床分布及耐藥性監測[J].西部醫學，2015，27(4)：607-610,613.

[7] 姚欣凱.應用PK/PD模型和Monte-Carlo模擬優化ICU中葡萄球菌和銅綠假單胞菌感染的初始給藥方案[D].重慶：重慶醫科大學，2015.

[8] 李昕，李煥德.萬古霉素給藥方案的研究進展[J].中國藥學雜志，2010，45(8)：561-566.

[9] 曲志峰，曲艷春，陳文理，等.腦脊液置換聯合萬古霉素與地塞米松鞘內注射對術后顱內感染的臨床研究[J].中國生化藥物雜志，2014，35(2):84-85,89.

[10] 劉暢，廖莎莎，朱立勤，等.萬古霉素和利奈唑胺治療革蘭陽性球菌感染給藥方案優化[J].天津醫藥，2016，44(8)：1040-1042.

[11] LIN WW,WU W,JIAO Z,et al.Population pharmacokinetics of vancomycin in adult Chinese patients with post-craniotomy meningitis and its application in individualised dosage regimens [J].Eur J Clin Pharmacol,2016,72(1):29-37.

[12] LE J,VAIDA F,NGUYEN E,et al.Population-Based Pharmacokinetic Modeling of Vancomycin in Children with Renal Insufficiency [J].J Pharmacol Clin Toxicol,2014,2(1):1017-1026.

[13] YU T,STOCKMANN C,BALCH AH,et al.Evolution of interventional vancomycin trials in light of new antibiotic development in the USA,1999-2012 [J].Int J Antimicrob Agents,2014,43(3):215-222.

[14] 陳佰義，管向東，何禮賢，等.萬古霉素臨床應用中國專家共識(2011版)[J].中國新藥與臨床雜志，2011，30(8)：561-573.

[16] MCGILL F,HEYDERMAN RS,PANAGIOTOU S,et al.Acute bacterial meningitis in adults[J].Lancet,2016,388 :3036-3047.

[17] 陳獻東，蔡建勇，巴華君,等.靜脈與鞘內聯合應用萬古霉素治療患者開顱術后顱內感染的療效觀察[J].中華醫院感染學雜志，2016，26(7)：1569-1571.

[18] 張文斗，張學創.鞘內注射治療開顱術后顱內感染的臨床研究[J].中華醫院感染學雜志，2013，23(22)：5448-5450.