卡波姆產道凝膠產業化生產中凝膠配制工藝的研究

馬亦蓉

0 引言

卡波姆產道凝膠是由卡波姆、增稠劑、分散抑菌劑、純化水組成的無菌凝膠制劑。本品無刺激性、無過敏性，是具有生物黏性和強持水性的一種水溶性凝膠，能夠促進陰道分娩、縮短產程、減輕產婦分娩痛苦及保護母嬰。卡波姆產道凝膠有處方1與處方2兩種。根據產程特點，第一產程持續時間較長，胎兒胎頭下降速度較為緩慢，低速移動時，低黏度凝膠無法減小摩擦力，為更好地減小摩擦力，第一產程應使用處方1的卡波姆產道凝膠；第二產程胎兒胎頭下降速度加快，使用處方2的卡波姆產道凝膠，可減小摩擦力，減少分娩創傷并有效促進陰道分娩。

本文主要研究卡波姆產道凝膠在順利通過小試、中試的基礎上，其在產業化生產中凝膠配制的工藝參數。

1 處方組成

卡波姆產道凝膠的處方由卡波姆、羥乙基纖維素、丙二醇、氯化鈉、氫氧化鈉和純化水組成，處方組成中無活性成分。

其中，卡波姆為凝膠形成的主要基質，其他成分為凝膠輔助材料。

1.1 原料藥

卡波姆為白色蓬松狀粉末，有吸濕性，將其分散、中和后可溶脹于水和其他極性溶液中。不同的卡波姆，其性能也不一樣，但通性雷同。

1.2 輔料

處方中的卡波姆為凝膠基質，羥乙基纖維素為增稠劑，丙二醇為分散劑、抑菌劑，氫氧化鈉用于調節pH值，氯化鈉用于調節電導率，純化水為凝膠的溶劑。

本品所使用的輔料均具有藥用資質，是凝膠制劑的慣用輔料。

2 小試與中試

2.1 小試

2.1.1 小試工藝參數

卡波姆產道凝膠的小試工藝參數如表1所示。

表1 小試工藝參數

2.1.2 凝膠配制

2.1.2.1 卡波姆凝膠的配制

稱取適量氯化鈉，加水凝膠配制成8%的氯化鈉溶液；再稱取適量卡波姆，加入，攪拌，使卡波姆平均溶散，擱置，使其充分溶脹；向溶液中加入20%處方量的水，攪拌，同時向溶液中加入氫氧化鈉溶液（濃度8%），將pH值調節至5.8，繼續攪拌使其形成凝膠，待用。

2.1.2.2 羥乙基纖維素凝膠的配制

稱取適量丙二醇，再稱取適量羥乙基纖維素，加入，攪拌，使羥乙基纖維素均勻分散至丙二醇中，然后向溶液中加入20%處方量的水，攪拌充分，使其形成凝膠，待用。

2.1.3 混合

將卡波姆凝膠全部加入到羥乙基纖維素凝膠中，再加水至處方量，攪拌，使其生成凝膠。

2.1.4 灌裝

將凝膠灌裝于陰道藥用注入式注射器中，并將注射器裝入由復合膜、多層共擠膜制成的袋中，真空密封。

2.1.5 滅菌

將樣品在121℃條件下滅菌15 min。

2.2 中試

依照中試的批量要求，在小試確定的處方基礎上進行中試，其各項工藝參數與小試一致，制備出的中試樣品按照卡波姆產道凝膠的質量標準（表2）進行檢測，結果顯示各項指標均符合標準，證明采用小試確定的處方和工藝參數所制備出的中試樣品質量穩定。

表2 卡波姆產道凝膠的質量標準

3 產業化生產中的卡波姆產道凝膠配制工藝研究

卡波姆產道凝膠在小試、中試工藝穩定的基礎上，需在車間流水線上進行產業化大生產。由于投料量放大，所選的凝膠配制設備有所不同，在產業化大生產中必須確定相對優化的工藝參數，因此需要在產業化大生產設備上進行凝膠配制工藝參數的再研究，以期在處方不變的前提下，由產業化生產得到的卡波姆產道凝膠產品符合其質量標準。

3.1 凝膠配制工藝簡介

3.1.1 凝膠配制設備

凝膠配制所用的凝膠配制罐主要由預混罐（A罐）、預混罐（B罐）、乳化罐（C罐）等組成。

3.1.2 凝膠配制工藝

（1）在乳化罐（C罐）中加入注射用水，冷卻，備用。

（2）羥乙基纖維素的分散：在預混罐（B罐）中加入丙二醇，開啟攪拌，調節至攪拌速度1，加入羥乙基纖維素，達到攪拌時間1后，將預混罐（B罐）中的溶液轉移至乳化罐（C罐）內。

（3）羥乙基纖維素的水合：開啟乳化罐（C罐）攪拌，調節至攪拌速度2、攪拌時間2。

（4）卡波姆的溶解：在預混罐（A罐）中加入注射用水，冷卻，開啟攪拌，調節至攪拌速度3，緩慢加入卡波姆，使其溶解均勻。

（5）卡波姆的水合：加入完卡波姆后，調節至攪拌速度4、攪拌時間4，停止攪拌，靜置30 min以上；再開啟預混罐（A罐）攪拌，將預混罐（A罐）中的料液轉移至乳化罐（C罐）內。

（6）乳化脫泡：在不銹鋼桶中加入適量注射用水，加入氯化鈉和氫氧化鈉，攪拌至完全溶解后，將混合液倒入至乳化罐（C罐）中；開啟乳化罐（C罐）攪拌，調節攪拌速度至30 r/min，同時開啟真空脫泡1 h以上。

3.2 凝膠配制工藝的正交試驗

3.2.1 試驗目的

通過正交試驗確定產業化生產中卡波姆產道凝膠配制工藝的各項攪拌速度和攪拌時間。

3.2.2 參數設定

攪拌速度參數的設定如表3所示，攪拌時間參數的設定如表4所示。

表5為羥乙基纖維素分散試驗結果，表6為羥乙基纖維素水合試驗結果，表7為卡波姆溶解試驗結果，表8為卡波姆水合試驗結果。

表3 攪拌速度參數的設定

表4 攪拌時間參數的設定

表5 羥乙基纖維素分散試驗結果

表6 羥乙基纖維素水合試驗結果

表7 卡波姆溶解試驗結果

3.3 結論

根據表5～表8的正交試驗結果，可得出卡波姆產道凝膠在產業化生產中的最佳凝膠配制工藝參數（表9）。

4 研究結果

本文經過對所選擇的攪拌速度和攪拌時間進行正交試驗后，確定了卡波姆產道凝膠在產業化大生產中凝膠配制工藝的最佳攪拌速度和攪拌時間，并在此基礎上進行了六批（處方1、處方2各三批）重復性試驗，以此考察生產過程中的各種現象以及產品的黏度、pH值，結果如表10所示。

由表10可知：卡波姆產道凝膠在小試、中試工藝穩定的基礎上，在車間流水線上進行產業化大生產的凝膠配制工藝穩定，生產出來的產品符合表2所示的卡波姆產道凝膠質量標準。

綜上，卡波姆產道凝膠在產業化大生產中的凝膠配制工藝為：（1）在乳化罐（C罐）中加入注射用水，冷卻，備用；（2）羥乙基纖維素的分散：在預混罐（B罐）中加入丙二醇，開啟攪拌，調節攪拌速度至800 r/min，加入羥乙基纖維素，攪拌8 min后，將預混罐（B罐）中的溶液轉移至乳化罐（C罐）內；（3）羥乙基纖維素的水合：開啟乳化罐（C罐）攪拌，調節攪拌速度至30 r/min，攪拌60 min以上；（4）卡波姆的溶解：在預混罐（A罐）中加入注射用水，冷卻，開啟攪拌，調節攪拌速度至600 r/min，緩慢加入卡波姆，使其溶解均勻；（5）卡波姆的水合：加入完卡波姆后，調節攪拌速度至1 200 r/min，攪拌16 min，停止攪拌，靜置30 min以上，再開啟預混罐（A罐）攪拌，將預混罐（A罐）中的料液轉移至乳化罐（C罐）內；（6）乳化脫泡：在不銹鋼桶中加入適量注射用水，加入氯化鈉和氫氧化鈉，攪拌至完全溶解后，將混合液倒入乳化罐（C罐）中，開啟乳化罐（C罐）攪拌，調節攪拌速度至30 r/min，同時開啟真空脫泡1 h以上。

表8 卡波姆水合試驗結果

表9 最佳凝膠配制工藝參數