淺談產品共線生產的風險控制和交叉污染防控

陳青青

0 引言

在藥品生產過程中，為了合理利用資源，節約成本，將產品引入到合適的生產線生產時，必然會存在共線生產的情況。由于制劑生產企業涉及的劑型與產品品種多、生產工藝和控制技術復雜，加上GMP對藥品生產的粉塵控制以及共線產品風險評估的硬件、軟件方面都有較高的要求，因此，企業真正引入產品共線生產前，需做好產品引入的可行性評估，識別出各風險點，在采取合適的控制措施和整改后，經過評估確認風險等級為低的，再進行共線生產才是正確的流程。當然，生產線必須具備適合的硬件裝備和符合引入產品生產的工藝條件。此外，共線生產的車間應該加大對防止污染和交叉污染、防止混淆與差錯的控制措施，并根據情況定期評估其適用性和有效性。

1 產品共線生產的風險評估

表1是相關法律法規對多產品共線生產的規定。

從目前的法規規定來看，不同品種的產品階段性共線生產是可以被接受的，前提是要有有效的預防措施和必要的驗證。

從人、機、料、法、環五個方面，對生產線引入產品的風險進行分析，評估交叉污染或多產品共線生產的相關風險，依據發生風險的嚴重程度及可糾正程度進行綜合評估，確定風險等級。

表2是多產品共線生產的風險評估等級。

通過對風險進行分析，可以確定其對共線產品生產產生混淆、交叉污染風險的嚴重程度。其中，風險等級為中高級的必須給出合理建議，并采用適宜的控制方法，從而確定采取風險控制措施工作的范圍。

表1 多產品共線生產的相關規定

表2 多產品共線生產的風險評估等級

2 實施多產品共線生產的主要問題

共線生產系指在藥品生產中，有多個產品使用共用的廠房、設施、設備等情況。

多產品共線生產的主要問題：交叉污染、混淆、人為差錯。其中，交叉污染是指上一產品的成分殘留或與下一產品發生反應/分解進而影響下一產品的質量；混淆主要是指物料混淆與產品混淆；人為差錯主要包括工藝不一致，如配方選擇錯誤或物料領錯/用錯。

另外，有特殊要求的，仍必須使用專用的設施設備。例如，FDA官網曾在對常州某公司的警告信中指出，涉及高活性藥物的生產未使用專用設施等。

3 從引入產品到生產線生產的具體流程

（1）建立一個質量風險管理計劃（QRMP），對需要做多產品共線風險評估的活動進行一個總體規劃，這個規劃本身包含風險評估的過程，對整個體系進行一次大的評估，決定哪些環節、活動需要進行風險評估，以及采用哪種形式評估。

（2）在遵循法律法規的前提下，列出共線生產涉及的廠房、設施、設備和品種的清單，對引入產品的可行性進行評估，并明確所采取的防止交叉污染的措施。

（3）完善現有體系文件，如引入產品的工藝規程、SOP文件、清潔文件等。

（4）對三批產品進行工藝驗證，并評估需要采取的控制措施，如無菌工藝驗證、裝載驗證、設備清潔驗證等。

（5）穩定性考察合格后，方可真正引入該產品生產。

4 共線生產產品的常規特性

（1）如果產品處理有特殊要求的，則需要專用廠房，不能共線生產。

（2）對擬共線生產品種的具體特性（如毒性、活性、溶解度、性狀等）、工藝和預定用途等因素作具體分析，這些將直接影響現有生產線是否具備共線生產的可能性，而且不能影響到現有生產線原有產品的質量。

（3）一般情況下，欲引入生產的產品品種特性都是相似或相近的。

（4）欲引入的產品如果是有特殊性或者與已在生產的產品劑型不一樣或者工藝差別很大的，都不可以共線生產。

（5）確認現有生產線能滿足欲引入產品的基本生產要求，比如現有生產線的生產任務已經很緊，就不適宜再引入其他產品了。

（6）引入產品的價值，一般情況下引入的產品應能為企業帶來實際的經濟效益。

5 控制交叉污染的措施

（1）對欲引入產品的生產工藝進行評估，列出生產涉及的主要生產設備，并明確工序、工藝要求以及改進的措施。

（2）依據共線產品接觸的程度（如直接接觸的灌裝器具、間接接觸的RABS）評估出來的風險等級為中、高的項目，需要單獨羅列風險點、控制整改方案、落實責任人和可行性。

（3）對于工藝有微小差異或者需要改造設備的（包括硬件和軟件），必須走變更流程。

（4）部分風險高的工序需采用專用設備或容器具。

（5）完善文件體系，以更好地控制風險，如領料、使用物料前的雙重確認，共線生產的產品一般采用階段性生產方式，所以合理安排生產計劃很重要，這些可以在文件中明確。

（6）不同產品的物料包裝、顏色、外形等最好有明顯區別，這樣可以減少人為差錯。

（7）生產設備可采用自動化系統，比如掃碼確認物料、用AGV小車/全自動高架庫運送物料等。

（8）應在正式共線生產前對員工進行相關產品/工藝知識、GMP等方面必要的培訓工作，避免操作人員在生產中引起混淆和差錯。

（9）產品技術轉移在相關整改未確認前的風險是不可控的，只有全部整改并確認有效后，才能正式實施共線生產，其風險才是最低的。

6 結語

筆者認為，由于同劑型的多產品共線生產的共用設備較多（可達95%以上），改造和控制措施等比較簡單，即使是生產線上不能共用或完全共用的設備，通過采用專用設備或容器具后，可以很大程度地降低風險，所以建議同劑型、相似工藝的產品優先考慮進行共線生產。

共線生產的重點應避免不同品種物質間的交叉污染，尤其要避免混藥事故的發生，特別是一些無法預料的意外，可能導致交叉污染，如粉塵、氣體、活性物質、其他產品同時生產時的遺留物等。企業應提升對多產品共線生產的風險分析與評估能力，解決好產品混淆、產品殘留、清潔驗證等實際實施過程中的問題，以提高藥品質量安全的總體水平，增強藥品生產企業的競爭力。

[1]國家食品藥品監督管理局認證中心.藥品G M P指南[M].北京：中國醫藥科技出版社，2011.

[2]劉智勇，李妮，楊悅.與激素類、抗腫瘤類化學藥品共線生產風險管理研究[J].中國新藥雜志，2011（10）：857-860.

[3]藥品生產質量管理規范：衛生部第79號令[A].

[4]賈曉艷，秦淑亮.淺析多產品共線的風險評估[J].機電信息，2013（29）：18-21.