我國科學(xué)研究人員發(fā)現(xiàn)新的膀胱癌轉(zhuǎn)移機(jī)制

2018年5月4日，南京大學(xué)模式動(dòng)物研究所教授嚴(yán)俊，中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員黃銳敏、周虎和南京大學(xué)附屬鼓樓醫(yī)院泌尿外科系教授郭宏騫發(fā)表了合作研究成果Wnt7a activates canonical Wnt signaling, promotes bladder cancer cell invasion, and is suppressed by miR-370-3p。該研究利用篩選分離所獲得低侵襲和高侵襲能力的兩個(gè)膀胱癌細(xì)胞系亞群并進(jìn)行蛋白質(zhì)譜分析，發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證了Wnt配體之一的Wnt7a是新的膀胱癌侵襲轉(zhuǎn)移蛋白，深入揭示了腫瘤中Wnt7a過表達(dá)激活經(jīng)典Wnt/β-catenin通路促進(jìn)膀胱癌轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制。

膀胱癌可分為非肌肉侵潤型和肌肉侵潤型兩個(gè)亞類，而肌肉侵潤型的惡性程度明顯增加，并且伴隨著局部組織侵潤和轉(zhuǎn)移。依據(jù)北美的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，局域性膀胱癌患者的5年生存率在70%左右，但是膀胱癌病患一旦被發(fā)現(xiàn)存在遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移灶，其5年生存率僅為6%。臨床上大約有15%的非肌肉侵潤型膀胱癌會(huì)最終轉(zhuǎn)化為肌肉侵潤型。因此，甄別出對(duì)于膀胱癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)基因是重要的科學(xué)問題。

雖然以前的小鼠模型等實(shí)驗(yàn)證據(jù)提示了Wnt通路參與膀胱癌的進(jìn)展，但是膀胱癌中鮮有該通路中遺傳突變基因的報(bào)道。這提示了膀胱癌進(jìn)程中應(yīng)該存在著其他重要的參與Wnt通路活化的未知基因的改變。為此，該研究團(tuán)隊(duì)首先建立低侵襲和高侵襲能力的兩個(gè)膀胱癌細(xì)胞系亞群，并采用質(zhì)譜的分析手段在蛋白質(zhì)組水平上分析不同侵襲能力的膀胱癌細(xì)胞株亞群的差異。通過結(jié)合TCGA數(shù)據(jù)庫和現(xiàn)有的膀胱癌組織的免疫組化及臨床相關(guān)性分析，研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)了差異譜中一個(gè)名為Wnt7a基因的表達(dá)與膀胱癌的轉(zhuǎn)移呈現(xiàn)正相關(guān)，并且是膀胱癌的一個(gè)不良預(yù)后指標(biāo)。而現(xiàn)有的報(bào)道顯示，作為Wnt配體之一的Wnt7a在不同的腫瘤類型中可以通過激活經(jīng)典和非經(jīng)典的Wnt/β-catenin分別扮演促癌和抑癌兩個(gè)截然相反的角色。而Wnt7a在膀胱癌中的具體作用尚無相關(guān)報(bào)道。因此，該研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步利用敲降和給予膀胱癌細(xì)胞株重組Wnt7a處理，觀察到在膀胱癌細(xì)胞中Wnt7a通過激活經(jīng)典Wnt/β-catenin通路，促進(jìn)上皮向間質(zhì)轉(zhuǎn)變以及MMP1和MMP10的表達(dá)，進(jìn)而引發(fā)膀胱癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移作用。穩(wěn)定過表達(dá)Wnt7a的膀胱癌細(xì)胞能夠在體內(nèi)體現(xiàn)出更強(qiáng)的肺部轉(zhuǎn)移能力。同時(shí)，還通過生物信息學(xué)手段分析并驗(yàn)證了高轉(zhuǎn)移膀胱癌細(xì)胞中miR-370-3p的表達(dá)下降是膀胱癌中Wnt7a表達(dá)水平上升的重要原因之一。最后，研究人員在臨床樣本中驗(yàn)證了Wnt7a、核定位的β-catenin、MMP10以及miR-370-3p的相關(guān)性。

南京大學(xué)模式動(dòng)物研究所博士研究生黃曉靜和中國科學(xué)院上海藥物研究所博士朱洪文為論文的共同第一作者，嚴(yán)俊、黃銳敏和郭宏騫為共同通訊作者。該研究獲得了國家自然科學(xué)基金委、上海藥物所新藥研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和南京大學(xué)醫(yī)藥生物技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放基金的資助。

（本刊訊）