他汀類藥物與肌肉的安全性須重視

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院 那開憲

他汀類藥物在心腦血管疾病預(yù)防中具有重要地位，安全性也越來越受到重視。以往人們比較關(guān)注他汀類藥物對肝臟的安全性，對于肌肉的安全性缺乏認(rèn)識。他汀類藥物導(dǎo)致的肌病臨床表現(xiàn)為肌痛、肌炎及橫紋肌溶解，肌痛發(fā)生在前，肌炎發(fā)生在后，橫紋肌溶解臨床十分罕見。但是在臨床實踐過程中發(fā)現(xiàn)許多患者在發(fā)生肌痛前往往表現(xiàn)為肌肉無力，如果不重視，隨之而來的才是肌痛及肌炎。

葉某，男性，62歲，高血壓10年，一直服用降壓藥物治療，血壓控制較滿意。一年半前因急性前間壁心肌梗死放置支架一個，術(shù)后一直按照冠心病二級預(yù)防治療，無任何不適。近2個月來感到乏力，活動后明顯，近一個月感到走路邁腿都費勁，并感到大腿肌肉酸痛。患者到筆者門診看病，做生化全項、心肌酶譜、甲狀腺功能等項檢查均無異常發(fā)現(xiàn)，考慮是他汀類藥物相關(guān)肌病所致，立即停用他汀類藥物。停服他汀類藥物后患者乏力、肌痛明顯好轉(zhuǎn)。由于患者低密度脂蛋白膽固醇偏高，建議患者服用血脂康治療，半個月后患者又感到乏力，全身酸軟，做心肌酶譜、肝腎功能等項檢查均正常，停服血脂康治療，改服依折麥布治療。服用依折麥布治療后，患者低密度脂蛋白膽固醇未下降，于是筆者采用立普妥10mg，隔三日服用一次，以加強抗血脂治療。目前患者服用已半年，無任何不適，肝腎功能、血脂、心肌酶譜等項檢查均正常。

他汀類藥物導(dǎo)致的所有肌肉相關(guān)癥狀合在一起命名為“肌肉癥狀”，復(fù)習(xí)文獻他汀類藥物導(dǎo)致的肌病，肌肉無力是最常見癥狀，可以單獨出現(xiàn)，也可以與肌痛同時出現(xiàn)。一般來講疼痛和無力癥狀通常呈對稱性且多發(fā)于肢體近端，一般影響大的肌群，例如：大腿、臀部、小腿肌肉。治療時癥狀通常發(fā)生在早期（服用他汀類藥物后4～6周），可能在再次用藥的早期發(fā)生，也可能在數(shù)年后發(fā)生，癥狀更多見于體力活動時。肌病種類根據(jù)是否存在肌酸激酶（CK）水平升高進行細(xì)分，CK升高大于10倍正常值上限（ULN），則定義為肌炎。一旦患者出現(xiàn)肌肉癥狀并伴CK>5×ULN，應(yīng)停止他汀類藥物治療。回顧性分析顯示，高劑量辛伐他汀增加肌損害風(fēng)險，臨床應(yīng)慎用。臨床上增加他汀類藥物發(fā)生肌病的因素為：大劑量他汀、年齡＞75歲、女性、體重指數(shù)較低、亞洲人、急性感染、甲狀腺功能減退、慢性腎臟病、外傷、糖尿病、維生素D缺乏、重大手術(shù)、高水平體育活動、酒精、肌肉骨骼疾病史以及感染性或遺傳性神經(jīng)肌肉疾病史。藥物動力學(xué)影響因素包括藥物相互作用，包括：二甲苯氧庚酸、大環(huán)內(nèi)酯類、唑類抗真菌藥、環(huán)孢霉素以及CYP450抑制劑。研究表明不同他汀的嚴(yán)重肌肉不良事件發(fā)生率存在差別，一項研究表明在使用80mg/d氟伐他汀緩釋劑的患者中觀察到的發(fā)生率最低（5.1%），在使用40～80mg/d辛伐他汀的患者中觀察到的發(fā)生率最高（18.2%），在使用40～80mg/d阿托伐他汀和40mg/d普伐他汀的患者中觀察到的發(fā)生率分別為14.9%和10.9%。美國國家脂質(zhì)學(xué)會指出，對于無癥狀的患者，需告知患者，他汀類治療可能會增加肌肉不良反應(yīng)的風(fēng)險，并且在出現(xiàn)此類不良反應(yīng)時應(yīng)及時就診。

在服用他汀類藥物前應(yīng)該對于所有心血管疾病（CVD）患者，需要評估其使用他汀的必要性及改變生活方式的獲益。一旦發(fā)生肌病癥狀，并伴有CK輕度至中度升高者應(yīng)停用他汀、洗脫期后再次用藥，如此進行一次到多次，可以幫助確定肌肉癥狀是否與他汀治療存在因果關(guān)系；其他方法包括：換用另一種他汀、使用小劑量、間斷使用高強度他汀等。CK大于10倍ULN且無其他誘因（如運動）的患者，應(yīng)該停止使用他汀，因為潛在有橫紋肌溶解風(fēng)險。如果隨后CK恢復(fù)正常，可換用其他他汀的小劑量并密切監(jiān)測癥狀和CK水平。若懷疑橫紋肌溶解，則不應(yīng)再用他汀。如果患者出現(xiàn)嚴(yán)重肌肉疼痛、全身無力、肌球蛋白或肌紅蛋白尿，則應(yīng)考慮橫紋肌溶解。如果停用他汀后患者癥狀消失/CK恢復(fù)正常，可以使用低劑量的同種他汀或換用其他他汀。如果可以耐受，可將他汀的劑量逐漸增加，以達到LDL-C目標(biāo)值，或盡可能地降低LDL-C水平，同時盡可能避免肌肉癥狀。他汀隔日用藥或每周用藥2次可使LDL-C降低12%～38%，既往對他汀不耐受的患者有70%可以耐受這種用藥方式。對于不耐受他汀類藥物的患者，如果采用隔天給藥方案治療的話，只有使用瑞舒伐他汀或阿托伐他汀才有效，因為這兩種藥物的半衰期明顯長于其他他汀類藥物。對他汀不耐受的患者和使用低劑量他汀LDL-C未達標(biāo)的患者，可以應(yīng)用其他藥物治療，如：依折麥布（可使LDL-C降低15%～20%）、膽汁酸螯合劑（15%～25%）和非諾貝特（15%～20%），可單用或聯(lián)合用藥。目前在歐洲已不再使用煙酸。上述替代性給藥方案可解決大多數(shù)患者使用他汀類藥物后常見的肌痛問題。降低他汀類藥物的每日劑量、采用隔天給藥或甚至每周給藥1次的方案、或改用肌痛風(fēng)險較低的他汀類藥物，均可在維持有效降脂作用的同時改善耐受性。但沒有一種替代性給藥方案能夠減少心血管事件。美國國家脂質(zhì)學(xué)會的他汀類藥物安全工作組指出，如果患者能夠耐受肌肉癥狀，則可繼續(xù)接受治療；但如果患者不能耐受癥狀且肌酐升高或不升高，則應(yīng)停止治療。一旦癥狀消除，則可使用同一藥物在同一劑量水平重新開始治療，或可使用上述替代性方案之一。