了解他汀的歷史才能更好地應用他汀

首都醫科大學附屬北京朝陽醫院 那開憲

心腦血管疾病是多種危險因素所致的慢性疾病，血脂代謝異常是其最重要的一項危險因素，血脂代謝異常與心腦血管疾病的發生、發展密切相關。血脂是血液中膽固醇、甘油三酯(TG)和類脂的總稱。多數醫院所提供的化驗單中，血脂檢驗項目包括膽固醇和TG。總膽固醇(TC)又包括高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，其中LDL-C與動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）關系最密切。無論是膽固醇還是TG，都是健康人體內所存在的血脂成分，對維持正常生命活動必不可少。若TC、LDL-C、TG過高或HDL-C過低，可對人體健康產生不利影響，稱為血脂異常。其中，最需重視的是LDL-C，該指標越高，發生ASCVD的危險越大。降低LDL-C水平是防治ASCVD最重要的策略之一，該指標被視為干預血脂異常的主要靶點。

提升他汀類藥物應用水平，從了解其歷史著手

他汀類藥物問世后，通過一系列里程碑式的循證醫學研究，表明他汀類藥物的規范長期應用，不僅可以減少心腦血管事件的發生，更可以全面減少全身動脈粥樣硬化病變，甚至逆轉動脈粥樣硬化的進程，從而奠定了他汀類藥物在調脂治療中的地位和在防治心腦血管疾病中的作用。他汀類藥物成為調脂治療防治心腦血管疾病的首選藥物。但是，在臨床實踐過程中一些醫務人員對他汀類藥物的應用還存在一些疑問，例如：冠心病尤其是急性冠脈綜合征應該應用哪一類他汀類藥物？應用的劑量如何？對于腎臟疾患如何應用他汀類藥物？心力衰竭患者又如何應用他汀類藥物？此外，還有許多其他臨床問題使得有的醫生，尤其是基層醫院的醫生不敢應用他汀類藥物，筆者近些日子也在反復思考這個問題的原因。

近10余年，對于醫生尤其是基層醫生，他汀類藥物的知識普及大多數是在各種疾病中進行講解，例如：冠心病治療強調A、B、C、D治療。其中，A指的是阿司匹林、B指的是β受體阻滯劑、C指的是他汀藥物及戒煙、D指的是對血糖的控制。但就對于冠心病治療中如何應用他汀類藥物、應用哪一類他汀藥物、劑量如何選擇等問題在講課中均未談及，以至于在實踐中醫生還不會具體應用。筆者反復考慮并與基層醫院的院長商量后，決定從他汀類藥物歷史講起，讓基層醫院的醫生們了解他汀類藥物的歷史，了解近10余年對他汀類藥物進行的一些有代表性的循證醫學試驗，進一步明確這些試驗結果說明的問題以及其臨床指導意義等。針對這些問題，的確有許多醫生并不知曉。于是，筆者決定用通俗的語言講解他汀類藥物歷史及其一些代表性的循證醫學研究。

“降低膽固醇的青霉素”

早在20世紀30年代以前，人們對于感染性疾病、創傷感染等細菌性感染束手無策，但自從有了青霉素以后，治療感染就有了神奇的藥物，事實證明，青霉素的發現對人類壽命的延長功不可沒。1976年，一位日本學者經過6000多次科學實驗，在真菌培養液中偶然提取出了一種代謝產物，該產物能夠抑制膽固醇合成過程中的限速酶3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA)，從而使膽固醇的合成減少50%。之后，洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀以及匹伐他汀相繼問世，開創了降脂治療及動脈粥樣硬化性心血管疾病防治的新時代。他汀的問世，發揮了卓越的神奇療效，挽救了成千上萬的動脈粥樣硬化性心血管疾病患者，其作用堪比歷史上的青霉素，人們把他汀藥物稱之為“降低膽固醇的青霉素”。

為什么人們把他汀類藥物與歷史上的青霉素相比？原因在于他汀類藥物的一些循證醫學研究的結果。1987年，北歐國家應用辛伐他汀進行了第一項多中心大規模臨床試驗，即著名的斯堪的納維亞辛伐他汀生存研究(4S)。其結果發現，辛伐他汀可顯著降低總死亡率，減少非致死性心肌梗死和心血管死亡，且并未增加自殺、暴力、惡性腫瘤等非心血管死亡。4S研究是他汀的第一項大規模臨床試驗，為降脂治療掀開了嶄新的一頁，并由此開創了他汀嚴謹而漫長的“循證之路”。

繼4S研究之后，20世紀90年代的一系列大規模臨床試驗（西蘇格蘭冠心病預防研究、膽固醇和冠心病復發事件研究、德克薩斯空軍冠狀動脈粥樣硬化預防研究及普伐他汀對缺血性疾病長期干預研究）奠定了他汀在冠心病一、二級預防中的地位。

有研究發現，由于他汀類藥物的應用，腦卒中的發生危險也顯著降低。因此，這些研究被譽為“里程碑式的臨床試驗”。21世紀后，一系列針對特定高危人群(糖尿病患者、高血壓患者等)的臨床試驗又先后啟動，掀起了他汀研究的第二次浪潮。這些大規模隨機雙盲對照試驗證實了對不同類型的心血管疾病中、高危患者越早應用他汀治療，越早獲益，從而使常規劑量的他汀干預成為冠心病一、二級預防的標準治療方案。隨后針對急性冠脈綜合征和穩定冠心病應用他汀強化劑量治療的一系列臨床研究啟動，結果顯示采用最大劑量他汀降低LDL-C水平可使患者獲益，支持將心血管高危人群“LDL-C降得更低一些，更好一些”的理念，強化了血脂管理指南將極高危患者LDL-C目標設定在＜1.8mmol/L(70mg/dl)的推薦證據。2006年啟動針對卒中或短暫性腦缺血發作(TIA)患者強化降低膽固醇的臨床研究，結果顯示，他汀治療使卒中或TIA患者的再發卒中風險顯著降低了16%，主要冠脈事件風險顯著降低35%，首次證實他汀在卒中二級預防中的重要意義。2009年及2010年分別應用他汀對心力衰竭患者及終末期腎病患者進行研究，其結果未顯示他汀可降低中、重度收縮性心力衰竭患者和接受血液透析患者心血管事件和心血管死亡風險。因此，2013年美國心臟病學會(ACC)/美國心臟學會(AHA)指南不推薦在慢性心力衰竭和血液透析的終末期腎病患者中常規使用他汀預防動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）。隨后應用血管內超聲技術評價他汀藥物對冠狀動脈粥樣斑塊的影響，其結果顯示，強化他汀治療使LDL-C水平降至70mg/dl以下可實現冠狀動脈粥樣硬化斑塊逆轉。

他汀用藥劑量要講求個體化

臨床上應根據患者具體情況確定個體化的他汀用藥劑量，在追求LDL-C達標的前提下，需要考慮安全性、耐受性和治療費用。中國急性冠脈綜合征(ACS)患者不同劑量他汀治療研究(CHILLAS)是第一項在中國人群中進行的、比較強化他汀治療(阿托伐他汀20～40mg/d或其他他汀等效劑量)和中等劑量他汀(阿托伐他汀10mg/d或其他他汀等效劑量)療效與安全性的多中心研究，共納入1355例急性冠脈綜合征(ACS)患者，隨機接受強化或中等劑量他汀治療2年。結果為：在3個月時，中等劑量組患者LDL-C降低了20.2%，強化劑量組降低了26.6%，在隨訪2年時，中等劑量組有3.9%發生終點事件，強化劑量組有5.5%發生終點事件。盡管強化他汀治療使LDL-C多降低6.4%，但這些不僅沒有轉化成臨床獲益，反而隨著他汀劑量的增加，中國人群藥物不良反應增加。

心臟保護研究2-治療高密度脂蛋白膽固醇以減少心血管事件研究(HPSHPS22-THRIVE)共納入25673例阻塞性動脈疾病患者(存在心肌梗死、腦血管病、外周動脈疾病或糖尿病合并以上疾病或其他癥狀性冠心病史)，其中1萬余例來自中國。研究顯示，74%中國患者使用辛伐他汀40mg(AHA定義中等強度)即可使LDL-C降至1.51mmol/L(58mg/dl)水平。而歐洲正好相反，僅有1/3患者服用40mg辛伐他汀可以達到1.74mmol/L的水平。重要的是，中國患者肝酶升高及肌病發生率是歐洲10倍。研究表明，由于我國整體人群的ASCVD風險水平和平均膽固醇水平低于西方人群，且我國人群遺傳學背景（存在基因多態性）、他汀類藥物的藥代動力學與西方人群存在較大差異，對大劑量、高強度他汀類藥物的耐受性較差，發生肝毒性、肌毒性的風險明顯高于西方人群。中等強度的他汀類藥物可以使大多數人群LDL-C達標，因此，大劑量、高強度他汀類藥物治療不適合我國大多數人群血脂異常患者的一、二級預防。2013年AHA/ACC指南強調，強化調脂不適合亞洲人群。

通過筆者的簡要講解，社區醫生表示對如何應用他汀類藥物更加有把握了。了解了他汀類藥物發展的歷史，認識到他汀類藥物應在哪一類患者中應用，也認識到應該應用的劑量，并對他汀類藥物的安全性有了進一步了解，社區醫生均表示這種講課形式比較易于被接受，而且可以更好地應用。