伐地那非治療肺動脈高壓的研究概況

湖南食品藥品職業學院（410208）潘偉男 鄧水秀 于勇

1 概述

伐地那非（Vardenafil）分子式為C23H32N6O4S，分子量為488.6。與西地那非相比具有用量少、起效快、副作用小、易溶于水和乙醇等優點。伐地那非于1996年由德國拜耳公司開始研發，2003年4月率先在歐洲上市，同年8月獲FDA批準在美國上市，商品名為艾力達（Levitra），規格為2.5mg、5mg、10mg和20mg，2004年8月獲準在中國上市，2010年6月FDA批準了葛蘭素史克和默克公司共同推出的伐地那非口腔崩解片，規格為10mg，商品名為Staxyn。

2 伐地那非的藥理作用

本品口服后迅速吸收，禁食狀態下最快15min達到最大血藥濃度，達峰時間為30～120min（平均為60min）。由于顯著的首過效應，平均絕對生物利用度約15%。伐地那非和普通食物同服或單獨服用均可，與高脂飲食同時攝入時，其吸收率降低，達峰時間延長60min，最大血藥濃度平均降低20%，但AUC不受影響，血漿蛋白結合率約95%。本品主要通過肝臟酶系CYP3A4型代謝，小部分通過CYP3A5和CYP2C9同工酶代謝，血漿消除半衰期約4～5h?？诜盟幒?，伐地那非以代謝物的形式排泄，大部分通過糞便排泄（91%～95%），小部分通過尿液排泄（2%～6%）。

本品是繼西地那非后又一新型PDE-5抑制劑，因其價格比前列環素類藥物和內皮素受體拮抗劑甚至西地那非便宜，臨床應用前景引人矚目。口服伐地那非可快速、有效舒張肺血管，降低肺循環阻力與系統血管阻力，改善肺血流動力學指標，增加心輸出量，成為潛在治療PAH藥物。Aizawa等研究發現伐地那非長期治療可顯著降低肺血管阻力（PVR），而體循環阻力（SVR）未降低，PVR/SVR比值降低20.7%，同時心排血量增加，因此長期口服伐地那非治療PAH可能是安全、有效的。另一項關于伐地那非的多中心、開放式研究發現，經治療后PAH患者3個月及14個月后6min步行距離較基線分別增加70.7m和83.4m，治療時間＞1年的PAH患者，血流動力學及WHO心功能分級均得到改善；隨訪期間，無1例患者死亡或因不良事件退出。由我國學者荊志成教授牽頭組織的國際多中心隨機、雙盲、安慰劑對照研究，將66名PAH患者隨機2∶1分配到伐地那非組（5mg/d維持四周，后改為5mg每日2次維持治療，共44例）和安慰劑組（共22例），結果顯示與安慰劑組相比，伐地那非可顯著增加PAH患者6min步行距離69m，改善WHO心功能分級，降低PVR和平均肺動脈壓力（mPAP），并減少臨床惡化事件的發生[1]。

3 伐地那非的副作用

與西地那非和他達拉非不同，伐地那非對肺循環的選擇性相對較低，但不良反應輕微。常見的不良反應主要是頭痛、頭暈、惡心、消化不良、顏面潮紅（包括面部紅熱、熱感、紅斑等）、鼻腔充血（包括鼻黏膜水腫、鼻炎）等[2]。服用硝酸酯類或一氧化氮供體治療的患者避免同時使用伐地那非，可能會增強硝酸酯類藥物的降壓效果。

4 結語

PAH是一種發病機制復雜、預后較差的疾病，早期診斷和選取合理的藥物對治療PAH非常關鍵。近年來，在PAH病理生理學和分子生物學等方面的研究取得了諸多成果，也使其藥物治療有了很大進展。治療已從過去的非特異性血管擴張藥物到現在的靶向治療藥物，從單一藥物治療到不同機制多種藥物聯合以及綜合治療，極大改善了患者的病情和預后[3][4][5]。隨著對PAH疾病研究和對藥物作用機制及特點的深入了解，對藥物聯合治療的研究及新藥物的不斷開發，伐地那非等新型PDE-5抑制劑對PAH的靶向治療必將會取得突破性進展，PAH也能夠成為一種可控甚至可治愈的疾病。