聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子對宮頸癌和卵巢癌化療后粒細胞減少的預防

蘇家林，張 赟，陳軍女，吳海根

(1.江西省婦幼保健院腫瘤科，南昌 330006; 2.余干縣婦幼保健院婦產科,江西 余干 335100)

宮頸癌和卵巢癌是婦科常見的惡性腫瘤，對廣大女性的健康和生命造成嚴重威脅。化療是其有效治療方案的重要組成部分。但由于細胞毒類藥物常可引發中性粒細胞減少，出現發熱性中性粒細胞減少癥(FN)、感染、敗血癥等嚴重并發癥。而使化療不能按期、足量的進行，一定程度上影響療效[1]。rhG-CSF可通過刺激體內中性粒細胞的增殖和分化來防治腫瘤化療、放療引起的中性粒細胞減少癥。但其半衰期短，每個化療周期需多次重復給藥，給臨床工作帶來諸多不便[2]。聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子(PEG-rhG-CSF，津優力)是rhG-CSF經聚乙二醇化修飾而成的長效制劑，有研究[3]表明，每個化療周期僅需用藥1次即可有效預防中性粒細胞減少癥的發生，提高了患者的依從性。本文回顧性分析宮頸癌和卵巢癌化療后，運用PEG-rhG-CSF或rhG-CSF預防中性粒細胞減少，觀察其臨床相關指標，系統評估PEG-rhG-CSF的有效性和安全性，為臨床用藥提供更多選擇。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2017年12月至2018年5月江西省婦幼保健院收治的宮頸癌、卵巢癌采用TP方案(紫杉醇脂質體或多西他賽d1+順鉑或奈達鉑或卡鉑d1/d2三周療法)化療的患者，體質量45～60 kg，共60例(60個TP化療周期)。PEG-rhG-CSF治療組(A組30周期)：年齡33～62歲，平均年齡46.2歲，宮頸癌Ⅰ期3例，宮頸癌Ⅱ期6例，宮頸癌Ⅲ期6例，卵巢癌Ⅰ期4例，卵巢癌Ⅱ期4例，卵巢癌Ⅲ期7例。rhG-CSF治療組(B組30周期)：年齡34～61歲，平均年齡45.1歲，宮頸癌Ⅰ期4例，宮頸癌Ⅱ期6例，宮頸癌Ⅲ期5例，卵巢癌I期3例，卵巢癌Ⅱ期5例，卵巢癌Ⅲ期7例。2組患者疾病、分期以及年齡、體質量比較，差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 治療方法

A組化療結束后48 h給予聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子(PEG-rhG-CSF，津優力，石藥集團百克(山東)生物制藥有限公司生產，批號：4620171015)6 mg 單次皮下注射(安全劑量100 μg·kg-1，患者體質量>45 kg,推薦使用6 mg)。

B組化療結束后24～48 h給予重組人粒細胞集落刺激因子(rhG-CSF，金磊賽強，長春金賽藥業股份有限公司生產，批號：201710012)200 μg皮下注射1 次·d-1×5 d(說明書推薦使用2～5 μg·kg-1·d-1，本研究患者體質量45～60 kg，符合標準)。

1.3 觀察指標

TP方案(3周療法)化療后，每3—5 d復查血常規，觀察患者化療間歇期出現中性粒細胞減少(骨髓抑制程度)、FN、感染的情況。隨訪患者出現骨關節疼痛、肌肉酸脹、疲乏、皮疹、發熱毒副作用的例數及程度。

1.4 統計學方法

采用SPSS19.0軟件對數據進行統計學分析，計數資料的組間比較采用卡方檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組療效比較

化療間歇期通過監測血常規發現，A、B組發生骨髓抑制分別為25、26例。2組療效比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組療效比較 例

-:未作統計分析。

2.2 2組毒副作用比較

在化療3～4周為對患者進行跟蹤隨訪：A組發生骨關節痛、肌肉酸脹明顯少于B組(P<0.05)。2組疲乏、皮疹發生率相同，發熱及總毒副作用的發生率和程度比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組毒副作用比較

-:未作統計分析。

3 討論

化學藥物治療腫瘤開始于20世紀40年代，是全身性的整體治療。婦科惡性腫瘤大多數對化療敏感，包括宮頸癌和卵巢癌[4]。化療通過抑制細胞生長、促進組織分化殺滅腫瘤，可以減少腫瘤微轉移、提高生活質量、延長患者生存期。但同時也對人體正常細胞造成一定的損害，最多見的是中性粒細胞減少或白細胞減少性骨髓抑制，可并發感染而加重病情，因此減少化學藥物劑量、推遲化療時間而影響患者最后的療效[5-6]。歐洲癌癥研究與治療組織(EORTC)2010 G-CSF指南以及國內專家共識，推薦對于接受TP方案化療的患者，FN風險>20%,應在其化療間歇期預防性給予人粒細胞刺激因子支持治療[7]。

rhG-CSF的生物化學性質決定了臨床中需要多次重復注射，給患者帶來痛苦和不便，患者往往因此而拒絕持續性治療，直到出現較重的并發癥后再就醫，此時則需注射更大劑量的rhG-CSF以及其他支持治療，才能幫助患者平穩過度，完成癌癥治療。將聚乙二醇與蛋白質類藥物結合后，藥物的藥代動力學和藥效學性質得到改善，藥物半衰期延長，血漿濃度更穩定，藥物自身生物穩定性增強，不易酶解，免疫原性與抗原性降低[8]。PEG-rhG-CSF是在rhG-CSF的N末端定點交聯上一個20 kDa的PEG，從而組成了分子為38.8 kDa的聚乙二醇化人粒細胞刺激因子，它能動員更多的造血干細胞和分化細胞，因其分子量大，腎小球濾過減少，半衰期延長，PEG屏障保護了PEG-rhG-CSF不易被蛋白酶水解，同時阻擋住rhG-CSF表面的抗原決定簇，使其避免被免疫系統清除[9]。聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子(PEG-rhG-CSF)的問世，無疑為惡性腫瘤患者帶來巨大福音。患者每個化療周期只需注射1次，提高患者治療的依從性，治療方式有效而簡便[10]。

本臨床研究將TP(3周)方案化療后的宮頸癌和卵巢癌患者，按治療藥物的選擇不同，分為2組，結果顯示PEG-rhG-CSF組化療間歇期中性粒細胞減少、FN更少，骨髓抑制程度更輕，雖差異無統計學意義，但仍然佐證了PEG-rhG-CSF療效不亞于rhG-CSF[11-12]。毒副作用方面，PEG-rhG-CSF組骨關節疼痛、肌肉酸脹、發熱及總毒副作用的發生率低，程度均為輕到中度，多可自行緩解，未發生重大不良事件，與文獻[13]報道相符。聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子6 mg單次皮下注射，雖然一次給藥劑量大，但血藥濃度較長時間穩定在有效的治療濃度，基本覆蓋整個TP化療(3周療法)方案的間歇期，在一定意義上起到了按需動員骨髓造血干細胞的作用，其毒副作用可能輕于密集沖擊型rhG-CSF的給藥治療。

總之，使用PEG-rhG-CSF可預防宮頸癌和卵巢癌化療后患者粒細胞減少的發生，其效果和安全性較好，為臨床用藥提供了新的選擇。