早期宮頸癌中前哨淋巴結的研究進展

江征慧，倪觀太

（皖南醫學院弋磯山醫院婦產科，安徽 蕪湖 241001）

2009年國際婦產科聯合會（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）規范了宮頸癌的臨床分期標準，沿用至今［1］。臨床實際工作中，一般將宮頸癌分為早期宮頸癌（FIGO臨床分期A期）和晚期宮頸癌（FIGO臨床分期ⅡB期）。現階段，早期宮頸癌患者以手術治療為主，而廣泛性全子宮切除術+盆腔淋巴結清掃術為其經典手術方案。近些年大量學者提出，淋巴轉移在早期宮頸癌患者中少見，而盆腔淋巴結清掃手術存在血管神經損傷、淋巴囊腫、盆腔粘連、局部免疫屏障破壞等術中、術后并發癥的可能［2］。在2017年婦科腫瘤學會年會上有研究人員做學術報告稱，前哨淋巴結陰性（即術中快速病理無腫瘤轉移）且未曾接受盆腔淋巴結清掃術的早期宮頸癌患者，其術后并發癥的發生率低于接受淋巴結清掃術的患者，而兩者的總生存率和無復發生存率差異無統計學意義。所以，減小手術范圍，提高生活質量，是宮頸癌手術治療的趨勢。前哨淋巴結概念的提出則顯著提高了術中診斷淋巴結轉移與否的準確度，且減少了不必要的過度治療［3］。

1 前哨淋巴結概念的提出及其臨床價值

前哨淋巴結（sentinel lymph nodes，SLN）第一次出現是在1960年Gould［4］的一篇關于腮腺癌報道中。隨后，1977 年美國學者 Cabanas［5］通過對100例陰莖癌患者的陰莖背部淋巴管進行的淋巴管繪圖展示了特殊淋巴結群的存在，發現所有發生淋巴轉移的患者該處淋巴結最先受到侵犯，將此種淋巴結命名為SLN。所以SLN是指腫瘤在發生淋巴結轉移過程中經過的首站淋巴結。

近些年來，伴隨著新型生物活性染料的問世及核醫學技術的發展，SLN檢測技術越來越多地應用于臨床工作中，在乳腺癌、皮膚惡性黑色素瘤、胃腸道腫瘤和頭頸部腫瘤等惡性腫瘤方面多有報道［6-10］，尤其在乳腺癌方面，近10年內取得了很大的進展，SLN檢出率可達90%～100%，假陰性率為0%～10%［9］。婦科腫瘤學者也將SLN概念帶入婦科腫瘤治療方面，在外陰癌、子宮內膜癌、宮頸癌方面也有相關的報道。

2 SLN在早期宮頸癌中的應用

2．1 SLN 的盆腔分布 Sakuragi［11］認為閉孔淋巴結是最多見的盆腔淋巴結轉移部位，其次是髂總、髂內外、宮旁淋巴結，三者均為9．1%。Diaz等［12］SLN研究中，大多數的SLN位于髂外淋巴結（35%）、髂內淋巴結（30%）和閉孔淋巴結（20%）。Silva等［13］SLN研究中，44%存在于髂外側區，39%位于閉孔區，6．7%位于髂總區。龍斌等［14］的SLN研究中，SLN主要分布于閉孔淋巴結（72．3%），髂內淋巴結淋巴結（5．0%），髂外淋巴結（12．0%），髂總淋巴結（6．9%），宮旁淋巴結（3．8%）。盧艷等［15］對SLN的研究中，SLN主要分布 于 閉 孔 淋 巴 結（37．52%），髂 外 淋 巴 結（29．52%），髂內淋巴結（13．94%），髂總淋巴結（12．13%）。Acharya等［16］研究中發現SLN主要分布于閉孔淋巴結（50%）和髂外淋巴結（31．7%）。這些數據說明，宮頸癌SLN主要位于閉孔區、髂外側區、髂內側區及髂總區，偶有宮旁淋巴結檢出。理論上，宮頸癌淋巴引流途徑依次為宮頸-宮體-宮旁-盆腔-腹主動脈旁淋巴結，根據引流途徑，淋巴引流首先到達宮旁淋巴結，宮旁淋巴結成為SLN可能性最大，但從以上臨床研究的數據中發現SLN檢出率低或未檢出。究其原因，可能是：（1）宮旁淋巴結體積小，手術醫師術中不易發現，病理醫師讀片容易漏檢；（2）宮旁淋巴結是距宮頸癌腫位置最近的淋巴結，而SLN的識別方法基本都是從宮頸注射相關藥物，這樣會影響宮旁淋巴結的檢測。

2．2 SLN的檢出方法

2．2．1 生物染料示蹤法 生物染料示蹤是利用染料的顏色達到肉眼識別的目的。一般是在手術前將染料注射于腫瘤周圍，手術醫生通過肉眼觀測識別確定SLN。目前常用的生物染料有亞甲藍、異硫藍、納米碳等。Acharya等［16］對30例早期宮頸癌患者進行SLN研究，以專利藍V作為示蹤劑，SLN檢出率為80%（24/30），7例（23．3%）有淋巴結轉移，其中1例假陰性SLN，假陰性和陰性預測值（negative predictive value，NPV）分別為14．3%和94．4%。楊林青等［17］對46例早期宮頸癌患者進行研究，分別以亞甲藍、納米炭混懸液為示蹤劑，SLN檢出率分別為亞甲藍組87．0%，納米炭組82．6%，46例中共有13例發生淋巴結轉移，皆成功檢出SLN且病理顯示有腫瘤轉移，靈敏性100%，NPV為100%，假陰性率為0。盧艷等［15］對40例早期宮頸癌患者進行SLN研究，以納米炭混懸液為示蹤劑，SLN檢出率為95%，8例患者中檢出病理轉移淋巴結，其中6例患者有轉移SLN。崔瑜等［18］分別以亞甲藍（25例）和納米炭混懸液（25例）對50例早期宮頸癌患者SLN進行研究，結果亞甲藍組SLN檢出率為88．0%，5例發現淋巴結轉移；納米炭混懸液組SLN檢出率為92．0%，4例發現淋巴結轉移；所有轉移病例均檢出SLN，且病理證實有轉移。綜上所述，生物染料在臨床示蹤SLN是可行的，其檢出率及NPV較高，且生物染料價格低廉，對患者不會帶來經濟上的壓力，但存在假陰性，在臨床應用中需要不斷改進。

2．2．2 放射性膠體示蹤法 放射性膠體示蹤法是在手術前將放射性核素標記的膠體注射于腫瘤周圍，手術醫生通過特殊儀器術中顯影來識別確定SLN。目前最常用的放射性核素是99锝（99-Technetium，99mTc）標記的膠體。張雯杰等［19］對37例早期宮頸癌患者進行SLN研究，使用99mTc-右旋糖酐作為示蹤劑，結果SLN檢出率為97．3%（36/37），36例患者中，8例患者有淋巴結轉移，SLN檢測的敏感性為87．5%，NPV為96．6%，假陰性率為 12．5%。Cong等［20］使用 99mTc-植酸鹽對68例早期宮頸癌患者進行標記，SLN檢出率為94．1%（64/68），其中8例（11．8%）SLN有轉移，SLN敏感性和假陰性率分別為100%和0%。所以放射性核素作為示蹤劑，其SLN檢出率及NPV高，且研究證明術中放射性核素含量低，對患者及術者均不會產生不良影響，所以在臨床應用中是可行的，但其設備相對復雜，存在假陰性，需要在研究中不斷改進。

2．2．3 聯合示蹤法 聯合示蹤法是對同一研究對象使用以上兩種示蹤劑的SLN顯影方式。Lécuru 等［21］研究中 139 例早期宮頸癌患者接受99mTc淋巴顯像和專利藍注射，結果97．8%成功檢測到SLN，其中23例為真陽性，2例為假陰性，靈敏度為92．0%，NPV 為98．2%。Roy等［22］在211例早期宮頸癌患者中，比較兩種檢測SLN的方法的相對價值：異硫藍（ISB）和99mTc標記的膠體，結果ISB（152例）中92．8%的患者至少發現1例SLN，99mTc（166例）中SLN的檢出率為96．9%。當兩種技術聯合使用（107例）時，99．1%的患者至少發現1個SLN。Rob等［23］對183例早期宮頸癌進行分組分層研究，其中100例使用專利藍作為示蹤劑，另83例使用專利藍+99mTc作為示蹤劑，結果顯示SLN聯合檢出率為93%，單獨藍色染料檢出率為71%。所以聯合示蹤法較單獨使用一種類型示蹤劑，提高了SLN檢出率，降低了假陰性率，在預測盆腔淋巴結有無轉移等方面具有一定的應用價值。

近來不少學者提出使用吲哚菁綠（ICG）染料和近紅外（NIR）熒光的新型SLN成像模式（NIRICG），已經在宮頸癌SLN中獲得了廣泛的應用，具有在手術期間提供實時成像的優點。Choi等［24］和 Diab［25］通過與傳統聯合法比較，NIR-ICG具有高檢出率，低假陰性率，在臨床上應用越來越廣泛。SLN檢測方法在研究中不斷進展，檢出率及靈敏度越來越高，假陰性率越來越低，在臨床中使用價值越來越受到重視。

2．3 SLN的檢出影響因素 SLN的檢出受很多因素的影響，如示蹤劑的類型、注射部位、注射深度、注射劑量，腫瘤的FIGO分期及大小，手術醫生的操作水平，病理科醫生讀片水平，術前是否進行放化療，術前是否行宮頸錐切術等。通過大量研究分析發現，影響SLN檢出的因素主要為以下三種。

2．3．1 FIGO分期及腫瘤大小 Zarganis等［26］在研究中發現，腫瘤直徑＜2 cm者SLN檢出率為94．1%，而直徑＞2 cm者為78．2%，提出早期宮頸癌SLN檢測是可行的，但腫瘤直徑＞2 cm對SLN檢出率有影響，可能增加假陰性的發生率。Darlin等［27］對105例早期宮頸癌患者進行SLN研究，SLN總檢出率為90%，65例檢測出雙側SLN，而其中94%（61/65）的腫瘤直徑≤2 cm，在這61例患者中，5例有轉移淋巴結的患者也有SLN轉移（敏感性100%），有1例腫瘤直徑＞2 cm的患者未檢測出SLN。宮頸癌腫瘤直徑＜2 cm的患者NPV為100%，直徑＞2 cm會影響SLN檢測結果。Wydra等［28］對100例早期宮頸癌患者進行SLN研究，結果發現SLN檢出率分別為：ⅠB1期為96．6%，ⅠB2期為66．7%，ⅡA期為62．5%，腫瘤直徑＞ 2 cm為54%，腫瘤直徑＜2 cm為96%。病理分析中，SLN假陰性率為3%（3/100），且在所有假陰性SLN中，腫瘤直徑均在2 cm以上。所以腫瘤大小和FIGO分期對SLN檢出率有影響，腫瘤分期越早，SLN檢出率越高，腫瘤直徑＜2 cm可明顯提高SLN檢出率。學者們認為當腫瘤較大時，不易暴露示蹤劑最佳注射部位，局部腫瘤組織壞死、堵塞淋巴管等均可能使SLN檢出失敗。當腫瘤FIGO分期較晚時，淋巴轉移率增高，轉移淋巴結可能會堵塞淋巴管，阻礙示蹤劑通過，從而增加SLN檢測的假陰性率。

2．3．2 術前放化療 袁頌華等［29］對41例早期宮頸癌患者進行SLN研究，結果顯示術前未行放化療者SLN檢出率為 87．0%（20/23），術前已行放化療者檢出率為 61．1%（11/18）。Kadkhodayan等［30］回顧性分析了有關SLN定位準確性在子宮頸癌淋巴結分期中的67項研究，發現其合并檢出率為89．2%，合并靈敏度為90%，這種檢出率和靈敏度與術前新輔助化療的病史有關。所以宮頸癌患者術前進行放化療會降低SLN檢出率，一般認為術前進行放化療的患者，局部組織纖維化壞死，示蹤劑無法準確到達，從而影響SLN的檢出。

2．3．3 示蹤劑選擇 不同的示蹤劑，其SLN檢出率會有所不同，通過前文總結，可以得出結論，通過不同類型示蹤劑的聯合可以提高SLN檢出率及NPV，降低假陰性率。

2．4 SLN的臨床應用價值

2．4．1 預測盆腔淋巴結轉移情況 通過前文總結，若盆腔淋巴結有轉移，其SLN有轉移，所以SLN可以很好地反映整個盆腔淋巴結轉移情況。

2．4．2 指導治療方案 SLN可以反映整個盆腔淋巴結轉移情況，若SLN陽性，說明存在淋巴結轉移情況，則需行全面的盆腔淋巴結清掃術，若SLN無轉移，反映盆腔淋巴結亦無轉移，對于早期宮頸癌的年輕患者來說，若有生育要求，可行SLN切除+廣泛宮頸切除術。Du等［20］在68例早期宮頸癌患者中研究SLN在保留生育功能的根治性宮頸切除術（RAT）的可行性和準確性，結果68例患者中有64例（94．1%）發現SLN，其中8例（11．8%）SLN有轉移，剩余60例SLN陰性的患者均成功接受RAT。隨訪期間發生2例復發，無一例死于腫瘤進展，有生殖欲望的15例患者中有5例在手術后完成了8次妊娠（3次分娩，2次早產，1次自然流產，2例仍處于妊娠期）。所以SLN對于早期宮頸癌患者的盆腔淋巴結狀態的評估是準確和安全的，對于希望保留生育能力的患者來說，SLN活檢引導的RAT是可行的。

2．4．3 減少并發癥，提高生存質量 對于早期宮頸癌患者，SLN活檢可縮小手術范圍，減少因盆腔淋巴結清掃帶來的并發癥，提高生存質量。Jemal等［31］提出傳統的早期宮頸癌手術中進行全面的盆腔淋巴結清掃術，會導致淋巴囊腫、輸尿管損傷、靜脈血栓等并發癥。Bogani等［32］提出根據SLN的病理轉移情況，決定盆腔淋巴結的清掃情況，未行全面的盆腔淋巴結清掃的患者，可減少橡皮腿、神經損傷等并發癥的發生率。Hareyama等［33］的研究發現行全面的盆腔淋巴結清掃術的患者，術后下肢淋巴水腫率為21．8%，提出淋巴結清掃不會給患者帶來生存率等方面的利益，反而增加了術后并發癥。所以對于SLN陰性的患者，可僅行SLN活檢，避免全面的盆腔淋巴結清掃，減少相關并發癥，提高生活質量。

3 展望與未來

隨著時代的發展，人們在追求生存期限的同時，越來越追求生活的質量。對于早期宮頸癌患者，SLN活檢技術的出現滿足了人們的要求。隨著示蹤劑的不斷改進，SLN檢測率越來越高，假陰性率越來越低，能準確反映盆腔淋巴結真實的轉移情況，決定手術方式（是否行全面盆腔淋巴結清掃術），相應地減少了手術并發癥，提高了患者生存質量，對于有生育要求的患者，可以保留生育功能。在不久的未來，SLN活檢會作為早期宮頸癌患者一線手術方案，將會替代盆腔淋巴結切除術。