綠色制藥工藝的研究進展

楊曉暉

摘 要：綠色經濟發展模式提出之后，社會各行業都開始推行綠色理念，制藥工業亦是如此。本篇文章從綠色理念在制藥工業中的應用與發展談起，對綠色制藥工藝作詳細研究，重點論述了綠色制藥工藝的發展情況，得出一系列結論，供同行參考借鑒。

關鍵詞：綠色制藥工藝；藥物合成；研究；進展

新上世紀以后，西方國家對綠色制藥的研究力度越來越大，直接影響了我國的制藥工藝，為此，我國也開始在制藥行業引入綠色理念，實現了綠色制藥。分析綠色制藥理念的特點，發現該理念除了能減輕化學制藥對環境的污染與危害以外，才能帶動綠色制藥工藝向積極向上的方向發展，實現制藥工業與環保事業的協調發展。基于綠色制藥理念與工藝的重要性，筆者結合我國綠色制藥實踐，從溶劑、化學反應以及制藥工藝三個方面對綠色制藥的研究進展作詳細分析。

1 綠色制藥工藝的興起原因

綠色制藥工藝是綠色化學的產物[1]，是一種將環保、綠色理念引入制藥工作的安全、無害制藥技術，目前已經受到了世界各國的廣泛關注與應用。分析綠色制藥工藝的產生原因， 發現制藥工業對環境的污染是該工藝興起的主要推力，為了解決環境污染問題，降低制藥工藝的環境污染程度，實現無害、無污染制藥，相關研究人士提出了研制出了綠色制藥工藝， 并將其大量應用到制藥工業中，切實減輕了化學制藥對環境的危害。綠色制藥工藝興起所發揮出的最大作用在于，促進了制藥工業的積極、健康發展，使化學制藥向綠色制藥方向轉變。在國藥勵展舉辦的第77屆原料藥會期間，在“2016（第六屆）中國國際制藥工業環保發展論壇”等3場環保主題研討會上，有關人士表示，當前環保形勢嚴峻，各地環境治理措施日趨嚴格，環保問題已經成為制藥企業繞不開的坎兒，綠色制藥迫在眉睫，制藥領域環保治理理念、治理思路和治理技術亟待加速更新。 “藥品生產如果以環境污染和資源浪費為代價，那無疑和當前我國加強生態文明建設的戰略背道而馳。”清華大學環境學院副院長王凱軍教授認為，經過污染控制、可持續發展兩個階段以后，我國工業環保治理已進入中國特有的生態文明建設的新階段。 中國化學制藥工業協會副會長張明禹在調研中發現，新的環保法實施中，有些企業覺得并不是想象中的“史上最嚴”。由于以往的慣性思維，有企業抱有僥幸心理，認為“風頭一過一切照舊”。

2 綠色制藥工藝的重點研究領域

2.1 綠色制藥工藝發展面臨的難題

現在化學制藥會涉及多種藥物，藥物品種不同，制作工藝便不同，所以難免會在制作過程中發生污染問題，對生態環境造成危害。綠色制藥理念與工藝提出之后，現代化學制藥由原來的追求高效率觀點轉變成了廢物排放量減少觀點上，適當延緩和抑制了化學制藥對環境的危害。在2005年的跨國制藥綠色化學圓桌會議上，業內專家及研究人員結合實際情況，對世界各大藥企在制藥、產藥過程中遇到的各種環保問題做了總結，指出化學制藥要實現綠色制藥的轉變必須解決以下幾大難題[2]：（1）綠色磺化反應；（2）綠色溴化反應；（3）綠色脫甲基化反應；（4）氟原子和三氟甲基的引入；（5）酯水解；（6）綠色硝化反應等等。除了以上所例舉的幾大問題之外，綠色制藥工藝還面臨著其他方面的發展難題，但因為某些條件限制，在此并不一一論述。

2.2 綠色制藥工藝的熱點研究領域

綠色制藥工藝的研究內容很多，為了方便讀者理解，本文結合綠色制藥工藝研究實踐，將研究過程中的幾大重要領域研究內容總結、歸納到一起，并對其作詳細分析。具體內容如下。

2.2.1 普瑞巴林的綠色制作工藝

普瑞巴林[3]是一種用于治療癲癇癥 ，緩解人體神經疼痛的藥物，該藥物在醫藥學研究領域中占有重要地位。綠色制藥go工藝興起之后，該藥物從2011年開始逐漸引入綠色制藥理念，循序漸進，克服了傳統制藥工藝中的綠色違背問題，并將不對稱催化氫化法應用到分析合成線路設計中，成功研制出了新的，符合綠色制藥要求與標準的普瑞巴林產品。普瑞巴林的綠色制備圖。

2.2.2 西他列汀的綠色制備工藝

西他列汀[4]的綠色制備工藝經歷了兩個階段，一是從傳統工藝到不對稱催化氫化階段，二是從不對稱催化氫化工藝到無金屬催化階段。該藥物的綠色制藥最終形式為生物酶制備工藝。西他列汀是默沙東在2006年獲FDA 批準上市的一種降糖藥， 是二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑。本藥通過保護內源性腸降血糖素和增強其作用而控制血糖。2012 年的銷售額達40.9億美元。其生產工藝是使用不對稱催化氫化的成功例子，也是綠色制藥的出色案例。原來的工藝使用多步反應才能制備API，其中包括引入基團的保護和脫保護，以及手性胺的定量使用，這些都不可避免地增加了試劑種類及溶劑用量，都是違背綠色化學原則的。在第二代的合成工藝 研究中，成功地拋棄了作為輔助試劑的手性胺的引入和手性誘導，對催化劑、手性膦配體以及反應條件如溶劑、溫度、壓力、反應時間等工藝變量考察后發現，裸露的烯胺并不需要進行酰化，可以直接進行不對稱催化氫化而高選擇地制備光學活性的-氨基酰胺，ee值高達98%，并成功實施了工業化生產。不對稱催化氫化制備手性藥物比傳統的拆分方法綠色環保了許多，但也不是完美無瑕，仍然存在一系列的問題與缺陷。為了克服這些問題和缺陷，默沙東和另一名研究者Codexis聯合研究了更加綠色環保的生物酶技術將中間體20一步轉變為手性胺，而胺的供體為異丙胺，生成的副產物為丙酮。

3 結束語

從使用對象上說藥品[5]是以人為使用對象，預防、治療、診斷人的疾病。有目的地調節人的生理機能，有規定的適用癥、用法和用量要求；從使用方法上說：除外觀，患者無法辨認其內在質量，許多藥品需要在醫生的指導下使用，而不由患者選擇決定。同時，藥品的使用方法、數量、時間等多種因素在很大程度上決定其使用效果，誤用不僅不能“治病”，還可能“致病”，甚至危及生命安全。因此，藥品是一種特殊的商品。

綜上所述，綠色制藥工藝的興起是化學制藥的終止，既減輕了化學制藥對環境的污染，實現了生態環境保護，又在一定程度上促進了現代制藥工業的進步和發展，提升了現代制藥工業的高度，為現代制藥工藝的可持續發展奠定了扎實基礎。

參考文獻：

[1]田云斌. 綠色化學工藝對化學工業節能的作用[J]. 工業b， 2015（24）：118-118.

[2]張珩， 喻發全， 張秀蘭，等. 制藥工程專業理論與實踐教學體系構建與實施[J]. 藥學教育， 2015（2）：121-125.

[3]高杰， 鄧艷春. 普瑞巴林添加治療部分性癲？的研究進展[J]. 癲癎與神經電生理學雜志， 2015，12（3）：00127-00129.

[4]呂婉怡. 新型轉氨酶Nec的克隆表達及其在西他列汀手性中間體合成中的應用[D]. 浙江大學， 2016.

[5]曹海虹， 尹文強， 唐夢琦，等. 醫療救助對象對基本藥物政策的認知與評價分析[J]. 中國醫學倫理學， 2017， 30（5）：615-618.