注射用奧沙利鉑雜質控制研究

劉曉敏

摘 要： 奧沙利鉑是抗腫瘤臨床上的常用藥，但其水溶液穩定性比較差，易產生雜質，經常高于控制范圍的上限。為了提高產品質量，為腫瘤患者提供穩定可靠的產品，本研究對奧沙利鉑水溶液的pH值、溫度和解析干燥階段保溫時間等方面進行研究，提出了切實可行的解決措施，把雜質含量控制在較低水平，提升了產品質量。

關鍵詞： 注射用奧沙利鉑；雜質；工藝；研究

奧沙利鉑是第三代鉑類抗腫瘤藥物，為二氨環己烷的鉑類化合物，以DNA為靶點，抑制DNA的復制，通常與氟尿嘧啶聯合應用。奧沙利鉑的水溶液穩定性比較差，極易產生雜質[1-3]。本研究通過奧沙利鉑生產中溶液pH值、灌裝時間和溫度以及解析干燥時間的研究，講注射用奧沙利鉑的溶液雜質控制在降低的水平，提升了產品質量。

1 材料與方法

1.1 材料

奧沙利鉑原料藥（CAS編號：61825-94-3，雜質I含量低于0.02%；生產廠家：百靈威科技有限公司）

1.2 方法

1.2.1 溶液的pH值

配制奧沙利鉑溶液，分別調整溶液的pH值為4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5六組樣品，分別放置0h、1h、2h、3h、4h、6h、8h，取樣檢測雜質I含量。

1.2.2溫度

依據1.2.1選擇出的最優pH值，配置奧沙利鉑溶液后，分別置于4℃、10℃、15℃、20℃和25℃，分別取樣檢測雜質I含量。

1.2.3 解析干燥階段保溫時間

依據1.2.1選擇的最優pH值和1.2.2選擇的最優溫度，配制好溶液后，調節保溫時間為2.0h、3.0h、4.0h、5.0h和6.0h，取樣檢測雜質I含量。

2 結果

2.1 pH值結果

將配制液pH值調節出4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5六組樣品，每組樣品分別放置0h、1h、2h、3h、4h、6h、8h，取樣檢測雜質I含量，實驗數據顯示在0h時調節幾個pH點雜質I含量都相對較低，隨著時間的延長，每組樣品中雜質I含量均快速增長：但當pH值為5.0和5.5時雜質I含量增長幅度較慢；通過以上分析，縮小pH值調節點的間隔，選取pH值為4.6、4.8、5.0、5.2、5.4五個點進行實驗，實驗步驟和條件不變，放置時間按0h、1h、2h、4h、6h、8h六個時間點取樣檢測雜質I含量，檢測數據顯示pH為4.6、4.8、5.O時雜質I含量隨放置時間增長幅度較慢，放置4h時，檢測結果得出當配制液pH值為4.8時，雜質I含量隨配制液放置時間的延長增長的幅度較小；當配制液的pH值低于或高于4.8時，雜質I含量隨配制液放置時間的延長增長的幅度較大，同時當配制液的pH值在4.8，放置4h時，雜質I含量在可以接受范圍之內。

2.2 溫度結果

通過前面小試，我們在配制液最優pH值，溫度設為4℃、10℃、15℃、20℃、25℃放置相同時段后檢測雜質I含量，數據顯示配制液在不同的溫度條件下，雜質I含量隨放置時間的延長增長的幅度也不同，當配制液溫度越低時，雜質I含量相對增長的幅度較慢。但是配制液溫度在4℃、10℃、15℃時，雜質I含量已經比較接近，無明顯變化，同時配制液溫度越低一方面會增加生產成本，另一方面也會給人員的操作帶來影響，因此將配制液溫度定為15℃，其他條件不變開展了3批次的效果檢查，檢測數據顯示雜質I含量的平均值只有O.12%左右，達到了我們的預期值小于0.14%。

2.3解析干燥階段保溫時間

調節保溫時間2.0h、3.Oh、4.Oh、5.Oh、6.Oh下進行試驗，實驗結果顯示當保溫時間較短時，產品中水分的含量較高，同時雜質I含量也相對較高，當保溫5h之后，產品中水分、含量和雜質I含量變化不再明顯，但凍干產品在高溫下保溫時間越長對產品的穩定性也會產生一定的影響，因此我們得到了產品在解析干燥時最佳的保溫時間為5h，在該條件下，產品中的水分含量和雜質I含量相對較低。通過匯總分析數據，我們發現當解析干燥時保溫5h后（原先控制保溫時間為4h），3批次產品中雜質I含量的平均值僅為0.11%，達到了我們的預期值小于O.12%。通過以上措施的實施，車間成功降低了注射用奧沙利鉑雜質I含量，達到了攻關目標值：將注射用奧沙利鉑成品中雜質I含量降低到0.12%以下。滿足了我們對產品質量的要求，極大地降低了產品的質量風險，提高了品牌效用。

3 討論

奧沙利鉑作為抗腫瘤臨床上的常用藥，通常與其他化學藥品聯合應用，能緩解疾病的進展時間，提升患者的中位生存期，雖有一定的毒副作用，但總體療效較好，臨床應用較為廣泛[4]。

在本研究中，通過對奧沙利鉑水溶液的pH值、溫度和解析干燥階段保溫時間進行研究，發現奧沙利鉑水溶的pH值為4.8，配制溶液的溫度為15℃、解析干燥階段保溫時間為5h時，水溶液的雜質含量最低，低于0.12%，符合預期要求。

綜上，控制奧沙利鉑水溶液的pH值、溶液配制溫度和解析干燥保溫時間，將雜質I含量控制在較低的水平，提升了產品質量。

參考文獻

[1] Schmoll H J， Cassidy J. Integrating oxaliplatin into the management of colorectal cancer[J]. Oncologist， 2001， 6 Suppl 4（1）：24.

[2] Jerremalm E， Wallin I， Ehrsson H. New insights into the biotransformation and pharmacokinetics of oxaliplatin[J]. Journal of Pharmaceutical Sciences， 2009， 98（11）：3879-3880.

[3] Liu D Y， Zhu C， Yong-Jian M A， et al. A rapid method for determination of anticancer platinum medicines by high performance liquid chromatography-inductively coupled plasma mass spectrometry[J]. Chinese Journal of Analysis Laboratory， 2012， 31（7）：75-79.

[4] 錢軍， 秦叔逵， 梅靜峰，等. 奧沙利鉑聯合卡培他濱二線治療晚期胃癌的臨床觀察[J]. 中華腫瘤雜志， 2004， 26（12）：746-748.