同是利尿劑，降壓效果不一樣

首都醫科大學附屬北京朝陽醫院 那開憲

作為降壓藥，利尿劑在臨床上的應用時間已超過半個世紀，多數降壓指南推薦，利尿劑適用于大多數無利尿劑禁忌癥高血壓患者的初始和維持治療，尤其適合：老年高血壓/單純收縮期高血壓、充血性心力衰竭合并高血壓、血壓控制不佳或難治性高血壓。在臨床上，利尿劑有多種，每一種利尿劑對于治療高血壓的效果是不一樣的，哪一些利尿劑更適合高血壓治療？在臨床實踐過程中，筆者發現一些醫生，尤其是基層醫生對這些問題確實不是十分清楚。

病例

患者男性，74歲，高血壓22年，高血脂癥6年，其父母親均有高血壓，而且父親因腦出血去世。以往服用拜新同30mg/d，蒙諾10mg/d，血壓控制較好，維持在130～140mmHg/70～80mmHg，近2年來血壓控制不滿意，在170～200mmHg/90～110mmHg。由于其父親因高血壓腦出血去世，所以患者十分重視血壓的控制，3年來多次住院控制高血壓，當地醫生應用了許多高血壓治療方案，血壓控制時好時壞。筆者細致檢查患者并看了患者近3年的檢查及其治療，可以排除繼發性高血壓，檢查過程中，筆者注意到了患者有焦慮及郁抑征象。

在當地醫生治療方案中，筆者還發現他們注意到了利尿劑的應用，但是所應用的種類較雜，幾乎臨床上所有的利尿劑均用了，而且有的利尿劑劑量較大，如雙氫克尿噻25mg/bid，速尿20mg/tid，安體舒通20mg/qd-tid，吲達帕胺2.5mg/qd-bid。對此，筆者問他們為什么這樣應用，他們說，這些藥物都屬于利尿劑，單從利尿效果看吲達帕胺可能與安體舒通相同，但是效果不如雙氫克尿噻及速尿，速尿利尿效果又優于雙氫克尿噻。他們還說，由于吲達帕胺又具有利尿及降壓作用，在降壓方面優于其他利尿劑。同是利尿劑如果降壓效果不滿意，可以加大其利尿劑劑量。筆者告訴他們，利尿劑的降壓地位與其作用機制有關，常用利尿劑分類包括：袢利尿劑可抑制鈉鉀氯共同轉運體，抑制了尿液的稀釋及濃縮過程，因此有很強的利尿效應；噻嗪類利尿劑主要作用于遠曲小管，主要抑制鈉氯轉運體，只影響尿液的稀釋過程，因此利尿作用較為溫和，小劑量噻嗪類利尿劑不會產生顯著的利尿作用，但可持續增加鈉排出，改善血管順應性，降低阻力，發揮持續降壓作用。由此可見，噻嗪類利尿劑的降壓機制是降低外周血管阻力，而非縮減容量。吲達帕胺具有利尿排鈉和舒張血管雙重機制，而且半衰期較雙氫克尿噻長，其降壓效果要優于其他的利尿劑。安體舒通主要用于原發性醛固酮增多癥和頑固性高血壓。如果患者血清鉀>5.0mmol/L，禁用安體舒通，當eGRF<30ml/（min·1.73m2）慎用安體舒通。其他保鉀利尿劑，如阿米洛利、氨苯蝶啶等，阻斷上皮鈉通道，廣泛用于已經服用其他排鉀利尿劑的高血壓患者，可作為二線用藥。尚無臨床研究評價這類藥物降壓的有效性，不應常規應用。袢利尿劑如速尿降壓效果較噻嗪類利尿劑弱，主要用于心力衰竭合并水腫或更嚴重的慢性腎臟病[eGFR<30ml/（min·1.73m2）]患者，不應作為一線降壓藥物。

此外，筆者還告訴他們，由于該患者父親是高血壓腦出血去世，因此其比較重視對血壓的控制，但由于3年來血壓控制不滿意，因而出現焦慮及郁抑，如果不進行治療，血壓難以控制。筆者給予患者拜新同30mg/d，蒙諾10mg/d，吲達帕胺2.5mg/d及百憂解治療。半個月后醫生告訴筆者，3天后患者血壓趨于正常，7天后出院。門診隨訪血壓達標。

目前對利尿劑降壓效果的認識

高血壓患者無特殊情況下可平行選擇五類降壓藥，因為降壓藥的作用主要是降壓，降壓治療獲益的主要來源是降壓本身。同時大量臨床研究表明，在不同年齡、種族、病理生理狀態、合并癥患者中，降壓藥所帶來的治療差異也是不容忽視的，其中60歲以上患者對利尿劑及CCB的治療反應相對高于其他類別降壓藥。在臨床實踐過程中需要合理使用利尿劑，優選劑量和種類。噻嗪類利尿劑被推薦為高血壓的一線治療藥物，是在世界范圍內最常用的藥物之一。噻嗪類利尿劑之間是有差別的，根據分子結構，噻嗪類利尿劑分為噻嗪型利尿劑和噻嗪樣利尿劑兩種。前者結構中包含苯噻二嗪核和磺酰胺基，包括氫氯噻嗪和芐氟噻嗪等（結構由苯噻二嗪核和磺酰胺基組成），后者結構中包含磺酰胺基，包括氯噻酮和吲達帕胺等。噻嗪樣利尿劑的半衰期比噻嗪型利尿劑長（14小時比9小時），且有額外的藥理作用，可能以不同方式影響心血管疾病風險。吲達帕胺具有利尿排鈉和舒張血管雙重機制：它通過抑制鈉離子在腎臟遠曲小管的重吸收增加尿鈉排泄，產生利尿作用；其分子結構使其具有高度親脂性，與血管壁結合，可增加前列環素PGI2和前列腺素PGE2的合成，產生直接的血管舒張作用。吲達帕胺抑制鈣離子流，減少細胞內游離Ca2+，可使鈣離子引起的血管張力下降50%。有研究表明，ACEI+吲達帕胺降壓達標率優于ACEI+氫氯噻嗪。2012年，一項研究顯示，噻嗪樣利尿劑改善PWV（脈搏波傳導速度）顯著優于氫氯噻嗪。2011英國高血壓指南推薦：如需使用利尿劑起始治療或替換其他治療，相對于傳統的噻嗪類利尿劑（芐氟噻嗪和氫氯噻嗪），應優先選擇噻嗪樣利尿劑，如氯噻酮（12.5～25.0mg/日），或吲達帕胺（緩釋片1.5mg/日，或平片2.5mg/日）。2014美國高血壓學會（ASH）/國際高血壓學會（ISH）高血壓社區管理臨床實踐指南指出吲達帕胺在降低卒中和心血管事件方面的證據等級強于氫氯噻嗪。噻嗪類利尿劑的降壓機制分為初始效應和長期效應。初期即給藥的1～2周內，尤其是給藥后48小時內，主要通過競爭性結合遠曲小管始端Na+-Cl-同向轉運體的Cl-結合位點，減少Na+和Cl-重吸收，促進Na+、Cl-和水的排出。此時機體血容量、細胞外液量、心輸出量和血壓明顯下降，但總外周阻力代償性增加。在血壓下降的同時，交感神經系統和腎素-血管緊張素-醛固酮（RAS）系統激活。隨著交感神經系統興奮和RAS系統激活，6～8周后血容量、心排血量逐漸恢復至服藥前水平。此時繼續增加其劑量，利尿作用增強，但降壓效果并不增加，提示降壓作用基本與利尿作用無關，其降壓效果主要是通過降低外周血管阻力實現的，但具體機制仍未完全明確?？赡芘c因排Na+，降低血管平滑肌內Na+濃度，并可能通過Na+-Ca2+交換使胞內Ca2+減少，降低血管平滑肌對縮血管物質的親和力和反應性，增強對舒血管物質敏感性有關。有研究發現氫氯噻嗪可以直接抑制血管平滑肌細胞內的碳酸酐酶，使細胞內PH升高，從而使Ca2+激活的K+通道開放，使細胞膜超極化。噻嗪類利尿劑的作用還包括：①部分阻滯電壓依賴性鈣通道的作用，從而使細胞內Ca2+含量減少，血管平滑肌舒張；②降低血管平滑肌細胞內RhoA和Rho激酶的表達，通過Rho/Rho kinase通路減弱血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）和去甲腎上腺素的縮血管效應；③下調心肌、腎臟組織的AngⅡ受體。此外RAS系統有關基因的多態性也可影響氫氯噻嗪的降壓作用，例如，AGT-6基因GG型、醛固酮合成酶（CYP11B2）基因CC型、CYP11B2 CC型聯合ACE基因DD型對氫氯噻嗪的降壓反應優于其他基因型。由此可見，噻嗪類利尿劑主要作用于遠曲小管，主要抑制鈉氯轉運體，只影響尿液的稀釋過程，因此利尿作用較為溫和。小劑量噻嗪類利尿劑不會產生顯著的利尿作用，但可持續增加鈉排出，改善血管順應性，降低其阻力，發揮持續降壓作用，由此可見噻嗪類利尿劑的降壓機制是降低外周血管阻力，而非縮減容量。對于慢性腎臟病患者，需要選擇袢利尿劑，因其能有效地控制容量和血壓。呋塞米為短效利尿劑，需要日服三次，否則利尿作用在短期內消失后更促使腎對水鈉的潴留，造成相反效果。袢利尿劑如速尿降壓效果較噻嗪類利尿劑弱，主要用于心力衰竭合并水腫或更嚴重的慢性腎臟病[eGFR<30ml/（min·1.73m2）]患者，不應作為一線降壓藥物。美國三大指南對噻嗪類利尿劑的推薦：JNC8指南：非黑人患者噻嗪類利尿劑等均為一線藥物，黑人患者利尿劑為首選；ASH/ISH指南：≥60歲的老年高血壓患者首選噻嗪類利尿劑與CCB；AHA/ACC/CDC科學建議：噻嗪類利尿劑適合于多數高血壓患者的初始和維持治療。2015年ESH年會中發布的一項研究表明，噻嗪類利尿劑可以顯著降低高血壓患者的骨質疏松性骨折風險，且獨立于血壓水平之外。JNC8指南認為，眾多研究表明在改善心腎終點事件方面，起始使用噻嗪類利尿劑比ACEI/CCB更有效。從藥物經濟學考慮，噻嗪類利尿劑在成本效益比上極具優勢，噻嗪類利尿劑的費用-效益比具有廉價優勢，能夠提高患者的依從性，實現廣覆蓋，尤其適合我國國情。噻嗪類利尿劑會影響血鉀、血鈉、血脂、血糖。對血脂的影響主要是升高總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇水平，應用第1年期間會升高5%～7%；而且與其他類型降壓藥相比，噻嗪類利尿劑在長期治療中可使新發糖尿病增加3%～4%。小劑量應用噻嗪類利尿劑其副作用可大大減少，而且小劑量利尿劑通?？梢院芎玫啬褪?，并顯示可改善生活質量指標。臨床實踐表明使用小劑量利尿劑安全、有效、可行。在使用噻嗪類利尿劑同時，給予補鉀或合用保鉀利尿劑，糖代謝異常可在一定程度得到改善。單獨應用大劑量噻嗪類利尿劑可引起血鉀代謝異常，當血鉀持續低于3.5mmol/L時，會增加新發糖代謝異常，降壓的獲益不能充分體現。噻嗪類利尿劑在高血壓治療中最好聯合應用RASI，兩者聯合既可協同降壓還可減少利尿劑造成的低血鉀，并被循證醫學證據證實有益。利尿劑治療的大多數并發癥與劑量和持續時間相關，使用前和使用過程中應定期監測血電解質、腎功能和血糖，有助于及時發現并糾正利尿劑所致不良反應。