不明原因復發性流產主動免疫治療前后封閉抗體的變化及其意義

鄭州大學附屬洛陽中心醫院（471000）何鈺輝

復發性流產（Recurrent spontaneous abortion，RSA）可由多種原因引起，包括感染原因、內分泌原因、遺傳原因、胚胎畸形原因、解剖原因等，當患者出現2次或以上次數的流產時便可將其稱為復發性流產；但是目前多數研究在針對復發性流產進行分析時，很難確定患者的流產致病因素，故將該類復發性流產定義為不明原因復發性流產（Unexplained recurrent spontaneous abortion）。通過相關研究的不斷深入，筆者對不明原因復發性流產的治療方法不斷進行總結，認為封閉抗體（Blocking antibody，BA）缺乏和患者發病之間有著密切關聯，因此使用主動免疫方法進行治療，或許能夠改善患者的封閉抗體水平，故筆者積極針對其臨床實際應用情況進行分析，目的在于總結臨床經驗，現將研究詳情做出整理和報道。

1 資料和方法

1.1 一般資料 將我院2015年1月～2016年5月收治的40例不明原因復發性流產患者作為本位研究對象；納入標準：①患者的臨床流產次數均超過2次；②對患者均實施了封閉抗體檢測，檢測結果均為陰性；③患者的染色體檢測結果顯示正常；④對患者實施了宮腔鏡或B超檢查，可見患者子宮情況正常；⑤患者均為已婚者；⑥患者和家屬知曉本次研究概況，并已經同意參加本次研究。排除標準：①排除合并生殖道感染的患者；②排除合并宮腔粘連、子宮畸形等相關病情的患者；③排除不愿意接受長期隨訪者。最終入選的40例患者年齡為28～33歲，平均年齡（30.21±2.04）歲，患者流產時間為52天～120天，平均流產天數為（63.25±2.36）天。

1.2 方法 針對入選的40例患者配偶進行血清檢查，即在空腹狀態下收集其靜脈血液，置于無菌試管內并及時送往實驗室檢查，采用離心處理后檢查血清中是否存在艾滋病病毒、肝炎病毒等，如果檢出任何一項病毒即為不合格，均未發現異常則為合格。不合格者從志愿者中選擇對應群體進行血清檢查，在確保其艾滋病病毒、肝炎病毒均無攜帶的情況下視為合格[1]。

最終針對合格的志愿者或患者丈夫進行50ml靜脈血液的收集，同時使用肝素進行抗凝處理，將其淋巴細胞制成混懸液，并確保其細胞濃度在55×106/ml；然后對患者實施常規消毒處理后，將混懸液從前臂外側進行皮下注射，注射可分為7個不同針點進行，完成注射后持續觀察半小時，并記錄患者是否出現血腫、水泡等現象，并按照患者情況給予休息指導、抗感染處理和冰敷處理。每3周實施1次注射，對所有患者均進行為期3次的治療，治療后指導患者靜休14天，14天之后對封閉抗體實施檢測，如果封閉抗體轉陽后即可指導其懷孕[2]；如果仍然有患者的封閉抗體無顯著改善，則再次選擇健康志愿者對患者實施治療，直至其封閉抗體轉陽，并指導其懷孕。確定患者懷孕后，使用尿檢、血檢等方法進行判斷，完全可明確孕育后再次實施免疫治療，3周治療1次，進行為期3次的治療。后對患者臨床情況進行觀察。

1.3 觀察指標 ①觀察本組患者的妊娠成功率：其妊娠時間大于3個月，即停經時間明確，且對患者實施B超等輔助檢查顯示妊娠正常，則說明其妊娠成功；②觀察患者的封閉抗體變化情況：即在本次治療前檢測封閉抗體，并統計其陰性率；治療后再次實施檢查并進行統計；③觀察患者封閉抗體變化情況與妊娠的關系，即封閉抗體陽性患者的妊娠成功率、封閉抗體陰性患者的妊娠成功率，組間統計整理后實施比較；④對入選患者均實施持續性隨訪，觀察母體、新生兒出現的不良反應情況，并進行統計。

1.4 統計學分析 本次實驗數據均采用SPSS21.0軟件進行整理，其中計數資料用n表示，用%統計，用χ2檢驗；計量資料用（x±s）表示，并用t檢驗；檢驗所得P，滿足P<0.05則認為差異明顯。

2 結果

2.1 本組患者的妊娠成功率 本次共計收治的40例患者均順利實施了治療，其中38例患者治療后封閉抗體轉陽，隨后順利妊娠，2例患者在妊娠早期出現了流產情況，最終妊娠成功率為90.0%。

2.2 治療前后患者封閉抗體變化情況 治療前40例患者封閉抗體檢測均為陰性，其陰性率為100.0%；1次主動免疫治療后36例患者改變為陽性，其陽性率為80.0%；χ2為12.36，和治療前比較存在顯著差異（P<0.05）。

此外，未變為封閉抗體陽性的4例患者均繼續接受了治療，其中2例再次治療后封閉抗體檢查變為陽性，且成功妊娠；另外2例患者目前仍在接受治療中。

2.3 封閉抗體變化情況與妊娠的關系 封閉抗體變為陽性的患者有36例，36例患者均成功妊娠，即妊娠成功率為100.0%；封閉抗體陰性的患者有4例，4例患者中有2例成功妊娠，即妊娠成功率為50.0%；封閉抗體陽性和封閉抗體陰性的妊娠率比較χ2為9.64，即存在顯著差異（P<0.05）。

2.4 母體、新生兒不良反應情況 本次入選患者均順利接受了治療，母體均未出現蕁麻疹、過敏反應、巨細胞病毒、肝炎等情況，即無不良反應發生率。對出生的新生兒進行觀察，其均未出現先天性畸形、血小板減少等情況，即無不良反應發生率。

3 討論

不明原因復發性流產在臨床較為多見，病情發生使得患者在結婚后數年甚至十年無法成功孕育，基于該類病情發生對于患者健康和家庭和諧產生的影響，臨床對其展開了詳細地探討和分析，旨在為病情的進展做出貢獻。

筆者認為，不明原因復發性流產的發生，除了和遺傳因素、患者健康因素等存在關系外，和父親基因存在關系，因為胎兒的一半基因來自于父親，但是抗原對于母體而言屬于一種外來物，故機體自身會對其產生正常的排斥[3]；同時成功的妊娠和母體免疫系統存在密切關系，和母體所產生的特異性抗體也存在關系，臨床中將其稱為封閉抗體，封閉抗體則對于胚胎的正常生長和發育具有維持保護作用[4]。但是母體免疫系統如果出現紊亂或異常時，針對父親抗原的識別也會隨之出現異常，進而在無法識別的情況下，使得封閉抗體難以生成，封閉抗體對于胎兒生長和發育的維持作用也難以得到促進，進而容易導致流產發生，該類流產現象可能在臨床中連續出現多次，故稱為復發性流產[5]。臨床對相應妊娠者實施封閉抗體的檢測和觀察，發現其水平隨著妊娠次數的增加而增加，同時妊娠初期到頭三個月封閉抗體的水平升高十分明顯，因此也成為反應妊娠狀態的一種重要指標[6]。故基于封閉抗體的基本情況，筆者認為針對不明原因復發性流產患者實施主動免疫治療，即幫助患者的機體封閉抗體情況進行干預，可能會提高治療有效率，即增加妊娠成功的可能性[7]；故而積極展開了相應治療，治療結果顯示本次入選患者均順利實施了治療，最終妊娠成功率為90.0%。封閉抗體變為陽性的患者，妊娠成功率為100.0%；封閉抗體陰性的患者，妊娠成功率為50.0%，存在顯著差異（P<0.05）。且母體、新生兒均無不良反應情況。而治療后產生上述結果的機制則在于：主動免疫治療時優先選擇患者丈夫的淋巴細胞，對患者實施注射后，使其免疫系統得到刺激，進而誘導其抗原的產生，利于父親的抗體被母體識別，進而使其正常合成，繼而保護和促進胚胎的生長和發育[8]。而如果患者丈夫的相關檢測不符合臨床要求，則在征求其家屬和本人同意的情況下，為患者選擇健康的第三方男性志愿者，利用相同的方法對患者進行淋巴細胞的注射和治療，最終也取得了相應的效果。而以上結果均說明對患者實施免疫資料可使得機體的封閉抗體情況得到改善，使得母體的免疫耐受形成，進而一旦受孕后增加其胚胎存活率，減少再次流產現象的發生。同時所得結果證實了筆者對于不明原因復發性流產病發機制的分析。此外封閉抗體檢測時陽性患者的妊娠成功率為100%，而陰性患者妊娠成功率則僅為50%，這提示，掌握封閉抗體的情況同時可對患者再次妊娠的結局進行預測，臨床可對其進行密切觀察。

綜上所述，對不明原因復發性流產患者實施主動免疫治療，治療前后封閉抗體會出現一定變化，即多數患者由陰性變為陽性，進而幫助患者成功妊娠，故封閉抗體的變化對于患者流產的改善具有重要意義。