強迫癥的神經環路研究進展＊

趙 青，許婷婷，王 振

（上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心 上海 200030）

強迫癥（obsessive-compulsive disorder，OCD）是一種比較常見的慢性致殘性精神障礙，其典型癥狀表現為強迫思維和/或強迫行為（DSM-5，2013），多數強迫癥患者均經歷慢性、消長變化的過程，明知道強迫思維或強迫行為的不必要性、耗時性，但卻糾纏于其中無法自拔，常伴有明顯的抑郁及焦慮情緒。強迫癥通常起病于青春期或成年早期，男女性發病率基本相當。世界范圍內，強迫癥的終身患病率約為0.8%-3%[1]，影響著全球近5 000萬人口，自殺風險高于普通人群，約1/3的患者因癥狀無法正常工作，不僅個人的社會功能嚴重受損，也給家庭造成巨大的經濟損失和精神痛苦，是僅次于抑郁癥、酒精濫用、社交恐懼癥的第四位常見精神障礙。近十幾年來，國內外學者對強迫癥進行了大量的探索，但由于其臨床癥狀復雜變異，疾病的發展演變階段各異、共病其它精神障礙等因素的影響，其病因和發病機制遠未闡明。

強迫癥的病因及發病機制可能涉及遺傳、神經生物、神經生理及社會心理等多個方面，目前的研究假說主要包括單胺類遞質假說、神經免疫異常、分子遺傳機制及神經環路異常等等。而隨著近年來神經影像學技術的發展，基于正電子發射斷層掃描（Positron Emission Computed Tomography，PET）、單光子放射計算機斷層掃描（Single-Photon Emission Computed Tomography，SPECT）、磁共振彌散張量成像（Diffusion Tensor Imaging，DTI）、功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）等技術進行的動物及人類實驗，已經成為探索強迫癥病理生理基礎的重要手段。

早在1986年，Alexander即提出強迫癥存在大腦皮質-紋狀體-丘腦-皮質（cortico-striato-thalamocortical，CSTC）環路異常的假說，CSTC環路即大腦皮層將信號投射至紋狀體，并通過蒼白球將信號傳遞給丘腦，最終反饋回大腦皮層的神經環路[2]，涉及認知、情感、動機、運動等信息的處理，是執行個體行為控制功能的重要結構[3]。近幾十年的影像學研究均支持該假設提出的環路，并在其基礎上進一步開展深入。

1 CSTC環路

基底神經節作為大腦的中心灰質核團，包括尾狀核、豆狀核、屏狀核及杏仁核，其涉及的功能廣泛，例如與運動相關的運動選擇、準備和執行；言語和空間工作記憶，反應抑制、計劃，以及獎勵相關的過程，如預測誤差、獎勵預期等。直接/間接通路（direct/indirect pathways）理論是目前最廣泛被接受的強迫癥神經解剖模型理論，由Saxena等于2000年提出。紋狀體從皮質多個區域和丘腦底核接受興奮性傳入，其神經遞質主要包括γ-氨基丁酸，多巴胺，谷氨酸等，經過兩條主要途徑（直接/間接通路）投射到輸出核（蒼白球內側部和黑質）[4]。在直接通路中，神經纖維直達基底節輸出核，然后投射到丘腦及其他皮質區域；在間接通路中，神經纖維先投射到蒼白球外側部及丘腦底核，然后再到達輸出核、丘腦及其他皮層區域[5]。直接通路作為自我強化的正反饋通路，在行為的初始和持續中起作用；而間接通路被認為是負反饋通路，在行為的抑制和行為之間的轉換中起作用。根據該模型理論，前額葉-紋狀體環路的直接通路相對于間接通路的過度興奮導致強迫癥患者對于刺激的系統捕捉閾值較低，過度關注危險、暴力、衛生、次序和性等，從而產生強迫癥狀。

目前眾多的研究表明，強迫癥患者CSTC環路的代謝、結構和功能均存在異常。利用正電子發射型計算機斷層顯像（Positron Emission Computed Tomography，PET）的研究表明，強迫癥患者在眶額回[6]、尾狀核[7]前扣帶回、丘腦[8]及頂葉皮層[9]的葡萄糖代謝水平增高，且眶額回及尾狀核[7]的代謝水平可在成功治療強迫癥后有所下降。結構磁共振方面，大多數研究顯示，強迫患者前扣帶回的灰質體積減小，殼核、尾狀核等紋狀體區域以及丘腦的灰質體積增大，但有關OFC的體積改變卻存在爭議：大多數研究結果認為強迫癥患者的OFC灰質體積減小[10]，但也有研究顯示OFC的灰質體積增加[11]，或差異無統計學意義[12]。而強迫癥患者在額葉、功能磁共振的研究結果表明前額葉-紋狀體環路是強迫癥的病理生理基礎，但研究結果也存在爭議，如前扣帶回與腹側紋狀體間的功能連接可增強[13]，減弱[14]，或無統計學差異[15]；眶額回與腹側紋狀體之間的功能連接可增強[16]或減弱[14]。

目前公認的幾條CSTC環路包括：感覺運動環路（sensorimotor loops），認知環路(cognitive loops)，邊緣（情感）環路(limbic/affective loops)，包含的大腦皮層分別為感覺運動皮層、背外側前額葉（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）、眶額回（orbital-frontal cortex，OFC）及前扣帶回（anterior cingulate cortex，ACC），在強迫癥中這些區域的異常均有報道，且雖然不同環路分工不同，但強迫癥復雜的癥狀通常是幾個環路共同作用的結果。

其中，情感/認知執行環路是兩個相互獨立的神經環路，分別涉及強迫癥的情感、注意和工作記憶、認知等功能的損害。具體而言，邊緣情感環路在獎勵預期、動機及決策中具有核心作用，其中的腦區受損可改變對預期獎勵的敏感性，夸大對威脅的反應，并減少對獎勵的反應及激勵驅動，最終導致強迫癥狀[17]；而認知執行環路的異常會導致被試認知功能損害，例如延遲反應抑制、注意力轉移缺陷，行為規劃及決策異常及認知靈活性不足等。5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）類藥物和認知行為治療（CBT）作為治療強迫癥的一線療法，其作用的大腦區域并不相同，SSRI類藥物可作用于情感環路，如邊緣系統及基底神經節區域，改善患者的強迫思維和焦慮情緒；而CBT則作用于認知環路，如背外側前額葉（DLPFC），改善患者的強迫思維[18]。

關于強迫癥的異質性，各種亞型可能具有不同的神經影像學結果，污染/清洗、檢查癥狀維度是強迫癥中較為常見的兩種。其中，污染/清洗癥狀維度的特征在于強烈的回避以及厭惡敏感性的提高，既往研究也表明清洗儀式更多的受情緒相關的前額-邊緣系統所調節，如該維度的強迫癥患者在癥狀激發時，其邊緣區域（腦島、海馬旁回）以及前額葉腹側部存在活躍性增強[19-20]，腹側紋狀體與腦島的功能連接增強，且其靜息狀態下的功能連接強度與污染/洗滌的癥狀嚴重程度呈負相關[21]；而檢查儀式可能與沖動相關的前額-皮質下網絡相聯系[20]，例如既往研究顯示，檢查強迫癥患者在尾狀核、前扣帶回中的活躍性降低[22]。

2 CSTC環路以外的其它環路

雖然CSTC環路在強迫癥中具有十分重要的意義，但卻并不能完全解釋強迫癥存在的癥狀。

（1）恐懼消除環路

恐懼消除過程涉及了腹內側前額葉（VMPFC）/眶額回、前扣帶、杏仁核等CSTC環路以外的區域[23]，這些區域間具有非常緊密的聯系[24]，在情感調節中反向激活[25]，在強迫癥的病理機制中具有十分重要的作用。

杏仁核位于顳葉內側，與海馬前部相連，是恐懼的調節中心，既往研究均已證明在癥狀激發過程中杏仁核存在過度活躍[26-27]，且與眶額回之間的正耦合減弱[28]；VMPFC在鞏固恐懼消除學習中發揮著核心作用[29]，與海馬一起參與了對消除記憶的喚起標記[30]。強迫癥患者在恐懼條件化范式中表現出了恐懼消除能力的損害，在恐懼消除訓練期間VMPFC的活躍性減弱；在恐懼條件化過程中，強迫癥患者的海馬及尾狀核活躍性降低；而恐懼消除保持過程中存在小腦、后扣帶回及殼核的活性改變[31]。

（2）皮質-小腦環路

小腦位于后顱窩內，其中央蚓部將兩側的小腦半球分隔開。根據小腦表面的溝和裂可以將其分為三個葉（lobe）或十個小葉（lobule）：即小腦前葉（主要包括Lobule I-V）、小腦后葉（包括Lobule VI-IX）和絨球小結葉（主要為Lobule-X）。早期解剖學研究發現小腦與前額皮層的運動區域間存在神經纖維的連接，從而參與運動及軀體平衡的調節,目前越來越多的研究提示，小腦參與了人類的精神及心理活動[32]。在神經解剖上，小腦與前額葉皮質的運動區域、認知區域、皮下結構（如紋狀體、杏仁核）等均存在廣泛的突觸連接[33-35]。研究者[36]曾報道小腦損傷的患者不僅表現出運動功能損害，還存在言語流利度、空間記憶以及情感調節功能的損害，表明其可能參與了各種高級認知活動及情感過程[37]。就強迫癥而言，小腦也存在結構和功能的異常：一項大樣本多中心的Mega研究顯示強迫癥患者存在雙側小腦的灰質體積增加[38]；靜息狀態下，強迫癥患者存在雙側小腦的自發活動性減弱[39]，與全腦的功能連接強度增加[40]；Stroop任務態下，強迫癥患者小腦的激活程度降低，經有效行為治療后，激活程度有所增加[41]。

3 強迫癥的腦網絡異常

隨著方法學水平的提高和研究的進一步深入，單一的環路異常假說遠不足以解釋清楚強迫癥的病理機制，研究者們開始更多地關注強迫癥患者腦功能網絡的結構及功能改變。

默認網絡是最早被發現的腦功能網絡之一，主要包括后內側前額葉、后扣帶回、雙側頂葉等腦區；隨后研究者們利用基于盲源分離算法的獨立成分分析技術進一步分離出執行控制網絡（execution control network,ECN）、突顯網絡（salience network,SN）、背側注意網絡（dorsalattention network,DAN）及感覺運動網絡（sensorimotor network）等多個功能網絡，其中執行控制網絡通常也被定義為任務相關網絡，主要包括背外側前額葉及后頂葉等腦區，在從事認知相關的任務中發揮了重要的作用[42]。而突顯網絡主要包括島葉及背側前扣帶回等腦區，參與了信息過濾、錯誤監測及整合等認知過程[43]。目前已有研究發現這些網絡的功能異常與強迫癥的發病機制密切相關[40,45]。

此外，Fan等人的研究顯示，強迫癥患者不僅存在這些網絡內部的功能連接改變，且默認網絡-突顯網絡及突顯網絡-執行網絡間的功能連接也顯著增強；且默認網絡-背側執行網絡間的功能連接與焦慮嚴重程度呈負相關[46]。最近一項納入18項研究的meta分析（541例強迫癥vs 572例健康對照）顯示，強迫癥患者的腦網絡間及環路中分別存在廣泛的連接異常，并提出強迫癥患者的三網絡模型與額葉-紋狀體環路間存在部分重疊及聯系，在強迫癥的發病中共同發揮作用，構成強迫癥的病理機制模型[47]。

4 藥物對于強迫癥神經環路的影響

目前有關強迫癥神經環路的研究結果并不一致，例如既往研究結果表明強迫癥患者的腹側紋狀體灰質體積增加[48]或正常[49]，邊緣情感環路內的功能連接增強[14]或減弱[16]，研究結果的不一致性可能與納入研究對象的服藥情況及共病情況復雜，混雜因素眾多有關，難以說明強迫癥本質的病理狀態。

而選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRI）類藥物作為目前治療強迫癥的國際一線藥物，其應用不僅改善調節情緒、改善臨床癥狀，也可以部分恢復強迫癥引起的大腦功能改變。縱向研究顯示，SSRI類藥物治療后可減小強迫癥患者的尾狀核、丘腦的灰質體積[50]，可以增加皮質的血流量及活躍性[51]，增加邊緣情感環路的功能連接[52]等。此外，動物及人類研究表明，SSRI的短期與長期作用并不相同甚至相反[53-55]。一項橫斷面研究，納入不同用藥狀態（從未用藥、既往用藥且目前已停藥至少4周、目前正在用藥）的強迫癥患者及健康對照，發現既往用藥組及從未用藥組在丘腦、腹側紋狀體、眶額回的灰質體積增加，而正在服藥組在這些區域的灰質體積更接近健康對照組[56]。

5 總結與展望

綜上所述，強迫癥患者不僅存在CSTC環路及以外多個區域的結構和功能異常，還存在大腦不同網絡內部及網絡間相互作用的異常，且受到藥物治療的影響。目前，強迫癥的神經環路研究尚未完善，縱向研究分析強迫癥環路改變的變化軌跡，探索不同表型強迫癥神經環路異常的差異，增加兒童強迫癥的神經環路研究等是未來強迫癥的研究發展方向。