伊立替康致過敏反應及急性膽堿能綜合征患者的用藥監護

馮 蕾，孫 謙，姜開杰，曹曉孚

伊立替康（irinotecan，CPT－11）是喜樹堿的半合成衍生物，是選擇性拓撲異構酶Ⅰ抑制劑。該藥及其體內代謝物SN－38可誘導單鏈DNA損傷，從而阻斷DNA復制，產生細胞毒作用。伊立替康主要用于大腸癌、肺癌等的治療，近年來隨著研究不斷深入，其在臨床應用越來越廣，臨床用量不斷增加。其主要不良反應為遲發性腹瀉、中性粒細胞減少、惡心嘔吐、急性膽堿能綜合征和脫發、肝損害等，過敏反應的報道較少見。筆者通過對1例伊立替康誘發過敏反應及急性膽堿能綜合征患者進行藥學監護的案例分享，為臨床對該類患者的處理提供參考。

1 病例資料

患者，女，51 歲。于 2017－12－16 以“結腸癌術后1年余，肺轉移瘤化療后14 d”入院。患者在2015年行腸鏡檢查示乙狀結腸癌，于2016－06－21行乙狀結腸癌根治術，術后病理：（1）乙狀結腸（潰瘍型中分化腺癌，腫物大小1 cm×2.5 cm×2.5 cm，癌達漿膜）；（2）切緣未見癌；（3）腸周淋巴結（4/6）查見轉移癌。術后行“奧沙利鉑150 mg d1+替加氟1.0 g d1～5”方案化療 6周期，末次化療時間 2016－12－01。 患者定期復查，于2017－09－03復查提示雙肺多發轉移。遂于2017－09－21開始在筆者所在醫院行貝伐珠單抗（300 mg靜脈滴注d0）聯合FOLFIRI（伊立替康240 mg靜脈滴注d1+亞葉酸鈣300 mg靜脈滴注d1+5－FU 0.5 g靜脈滴注 d1+5－FU 3.5 g泵入 46 h，14 d為一周期）方案化療5周期，期間胃腸道反應Ⅰ度，無其他不適反應。末次化療后于2017－12－06出院。既往20年前曾行“子宮肌瘤切除術”（具體不詳）。無高血壓、冠心病、糖尿病病史，無食物、藥物過敏史。無家族遺傳病史，無不良嗜好。入院查體：身高 150 cm，體重65 kg，體溫 36.3℃，心率82次/min，呼吸 20 次/min，血壓 109/79 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。入院查血常規、凝血常規、血鈣、肝腎功無明顯異常，CA199 23.08 U/ml，CEA 6.07 ng/ml；總膽固醇6.73 mmol/L，低密度脂蛋白4.32 mmol/L。心電圖大致正常。入院診斷：結腸癌術后（pT3N2aM0，ⅢB期）、肺轉移瘤（rT0N0M1Ⅳ期）、化療后。

入院各項輔助檢查未見化療禁忌，于2017－12－17開始繼續給予第6周期貝伐珠單抗聯合FOLFIRI方案化療。PM 1：45開始給予貝伐珠單抗，用藥過程順利，未出現不適反應。2017－12－18上午常規給予硫普羅寧（0.2 g靜脈滴注qd）、泮托拉唑（60 mg靜脈滴注qd）用藥，化療前20 min左右給予鹽酸昂丹司瓊8 mg靜脈推注，12：50開始給予伊立替康（齊魯制藥海南有限公司，規格40 mg，批號CB1E7006）化療，醫囑設定伊立替康240 mg加入250 ml 0.9%氯化鈉注射液中，用微量泵設置1.5 h泵入給藥，并設定伊立替康用藥后給予亞葉酸鈣、氟尿嘧啶化療。 2017－12－18 PM 1：46 左右，即伊立替康用藥約1 h患者出現雙手瘙癢不適，隨即出現雙上肢、雙足瘙癢，伴有麻木、腫脹感，無明顯皮疹。嘔吐1次，嘔吐物為胃內容物。考慮為藥物過敏反應，給予立即停藥，并給予地塞米松5 mg靜脈推注、甲氧氯普胺10 mg肌肉注射對癥處理。用藥后患者瘙癢癥狀略緩解，但仍惡心不適，并出現腹部絞痛，NRS評分7分，伴有排軟便1次，排便后略緩解。稍后疼痛逐漸加重，以上腹部絞痛為主，NRS評分10分，伴有大汗、面部皮膚潮紅、眼結膜充血，考慮可能為伊立替康所致急性膽堿能綜合征，立即給予消旋山莨菪堿注射液10 mg肌肉注射，用藥約10 min后患者疼痛減輕，30min后疼痛消失。患者未再繼續應用伊立替康余藥，給予0.9%氯化鈉注射液100 ml沖管后于 2017－12－18 PM 3：00 左右繼續給予亞葉酸鈣、氟尿嘧啶化療，患者未再出現不適反應，化療結束后于2017－12－21出院。

2017－12－30患者再次來院就診， 于 PM 2：02給予貝伐珠單抗治療，患者未述不適反應。擬于2017－12－31繼續給予伊立替康（齊魯制藥海南有限公司，規格 40 mg，批號 CB1E7006）240 mg靜脈滴注化療。結合患者第6次化療出現的不良反應情況，臨床藥師與醫師共同討論患者本次治療方案，最終將治療方案調整如下：化療前給予地塞米松5 mg靜脈推注、苯海拉明20 mg肌肉注射預處理；伊立替康先給予小劑量 （40 mg加入50 ml 0.9%氯化鈉注射液中泵入30 min）觀察，如無特殊反應再用大劑量；用藥前給予阿托品預處理。2017－12－31上午常規給予硫普羅寧 （0.2 g靜脈滴注，1次/d）、泮托拉唑（60 mg靜脈滴注，1次/d）用藥，化療前30 min左右依次給予硫酸阿托品0.25 mg皮下注射、地塞米松5 mg靜脈推注、苯海拉明20 mg肌肉注射以及鹽酸昂丹司瓊8 mg靜脈推注，12：45開始給予小劑量伊立替康（40 mg加入50 ml 0.9%氯化鈉注射液中泵入30 min）化療。PM 1：10左右即伊立替康用藥快結束時（用藥約25 min），患者出現雙膝蓋瘙癢不適，伴有少量散在粟粒樣紅色皮疹。稍后出現雙手、雙上肢瘙癢，然后蔓延致全身，伴有多發粟粒樣紅色皮疹。惡心，返酸，嘔出少許黏液，伴有輕度上腹部疼痛，NRS評分2～3分。立即停藥，并給予地塞米松5 mg靜脈推注處理。用藥約30 min后瘙癢消失，但皮疹未消退，仍有惡心不適，給予加用氯雷他定片10 mg口服，1次/d、泮托拉唑增加給藥頻次為2次/d處理。未再采用伊立替康化療，給予0.9%氯化鈉注射液100 ml沖管后于2017－12－31 PM 2：20左右繼續行亞葉酸鈣、氟尿嘧啶化療，無不適。 次日清晨（2018－01－01）患者皮疹消退，仍有惡心，但較前減輕。考慮為伊立替康所致過敏反應，且用藥前給予地塞米松預處理療效不佳，后續僅給予貝伐珠單抗聯合氟尿嘧啶化療。患者后續用藥過程順利，未再出現皮疹、腹痛等不適反應。

2 藥學監護

臨床藥師監護患者整個治療過程，通過詳細詢問患者不良反應的表現并查閱文獻，判定為藥物不良反應，積極向臨床醫師提出用藥方案調整建議，并協助臨床醫師對患者進行用藥指導，提高患者用藥依從性，保障患者用藥安全順利。

2.1 藥品不良反應判定與監護患者在第6次應用伊立替康的過程中出現了皮膚瘙癢以及較典型的上腹部絞痛、大汗、結膜炎等急性膽堿能癥狀，后續治療未再給予伊立替康，未再出現上述不適反應，因此從用藥時間關聯性上分析該不良反應與應用伊立替康有關。另外遵醫囑應用0.9%氯化鈉注射液與伊立替康配伍合理，滴速正常，同時患者體表面積1.65 m2，計算伊立替康理論給藥劑量為297 mg，患者用藥240 mg屬未超量，因此上述不良反應為伊立替康所致藥品不良反應。經查閱伊立替康藥品說明書及國內外的文獻報道，均提及該藥可導致輕度皮膚反應及輕度變態反應［1－6］，但發生率較罕見，而急性膽堿能綜合征是伊立替康較常見的特有不良反應。該患者的臨床表現與文獻報道相符，且經停藥并應用地塞米松、山莨菪堿等對癥處理后癥狀緩解，而該患者所患疾病本身不會引起類似反應，因此最終判定為患者出現的不良反應很可能是伊立替康所致的過敏反應及急性膽堿能綜合征。

患者在第7次應用小劑量伊立替康的過程中再次出現了皮膚瘙癢、全身皮疹等不適，經及時停藥并給予地塞米松等對癥處理后逐漸好轉。結合患者第6次應用伊立替康的反應情況，該次判定為肯定是伊立替康所致的過敏反應。另外，患者第7次應用伊立替康前應用阿托品預處理，患者未再出現急性膽堿能綜合征表現，符合伊立替康所致急性膽堿能綜合征的臨床特點，因此最終將患者出現的上述不良反應判定為伊立替康所致過敏反應及急性膽堿能綜合征。臨床藥師監護患者整個治療過程，對患者出現的不良反應及時給予處置用藥建議，并協助臨床醫師調整后續治療方案。

2.2 患者治療方案監護患者結腸癌診斷明確，術后行奧沙利鉑聯合替加氟方案化療后不足10月即出現肺轉移，依據結腸癌NCCN臨床實踐指南（2017.V2），患者需要更換伊立替康方案化療以控制病情。患者已規律行5周期貝伐珠單抗聯合FOLFIRI方案化療，期間復查評估病情控制穩定，且不存在患者無法耐受的不良反應，因此有繼續化療的指征。患者在第6周期伊立替康化療過程中出現了以皮膚瘙癢為主的過敏反應以及較典型的急性膽堿能癥狀，后續治療能否繼續應用伊立替康成為臨床藥師關注的重點。

臨床藥師參與患者治療方案討論，分析一方面患者有明確繼續應用伊立替康指征，依據目前的用藥指南尚無可替代用藥的方案；另一方面患者過敏反應較輕微，主要表現為皮膚瘙癢及麻木、腫脹感，無明顯皮疹，無憋喘、胸悶等表現，并非用藥禁忌，且經查閱藥品說明書及相關文獻［1－8］，伊立替康過敏反應尤其是過敏性休克較罕見，參考紫杉醇等藥物過敏反應預處理措施［7，8］，制定下步在給予一定預防措施及嚴密監護下可以繼續用藥。另外對于出現急性膽堿能綜合征的患者在下次用藥時預防性使用阿托品可預防或減輕癥狀發生。最終臨床藥師給出如下用藥建議：（1）伊立替康化療前給予地塞米松、苯海拉明預處理預防過敏反應；（2）伊立替康先給予小劑量（如：40 mg加入50 ml 0.9%氯化鈉注射液中，泵入30 min）觀察，如無特殊反應再用大劑量；（3）伊立替康用藥前給予阿托品預處理；（4）對患者進行充分用藥告知，并嚴密監護患者用藥過程。醫師已接受建議并執行。但患者在第7次應用伊立替康時再次出現過敏反應，且較上次反應重，出現全身性皮疹，同時用藥前給予地塞米松等預處理療效不佳，因此后續治療不建議再繼續應用伊立替康。醫師綜合患者病情及治療意愿，后續治療僅給予貝伐珠單抗聯合氟尿嘧啶化療，治療方案合理。

2.3 患者用藥指導患者在經歷第6周期化療出現的不良反應后，對繼續用藥出現抵抗情緒，臨床藥師協助醫師對患者進行用藥指導。首先，充分告知患者及其家屬目前的病情及治療意義，告知繼續用藥的必要性。第二，臨床藥師將藥品說明書及查閱的有關文獻資料與患者及其家屬共享，告知該藥物臨床應用的情況，讓其充分了解該藥目前出現不良反應的報道情況及處理措施，幫助其正確面對藥品不良反應。最后告知患者下步治療采取的預防措施及應對辦法，讓其對下步用藥樹立信心。最終患者同意繼續用藥。在第7次治療過程中患者積極配合，對出現的不適反應及時向醫務人員反應。同時對后續治療方案的調整也給予更多的理解與配合。

3 討論

3.1 伊立替康致過敏反應的機制與防治伊立替康藥品說明書中提到該藥可導致輕度皮膚反應及輕度變態反應，過敏反應較罕見。查閱國內外文獻，國內曾有1例文獻報道伊立替康致過敏性休克［1］，有1例報道伊立替康引發皮膚瘙癢伴風團［2］。國外有個別文獻提到伊立替康可導致皮疹［3，4］，有 2 篇個案報道提到伊立替康可致Ⅰ型超敏反應［5，6］。由于大都為個案報道，無明顯規律性，也未提及伊立替康導致過敏的發生機制。該例患者在第6次應用伊立替康過程中出現了皮膚瘙癢，第7次用藥再次出現瘙癢及全身性皮疹，經給予激素及抗過敏藥物治療后好轉，考慮為伊立替康致Ⅰ型超敏反應。推測伊立替康作為外源性致敏原，由于多次用藥在患者體內致使特異性抗體積累到一定數量，當患者再次接觸到這種抗原時，特異性抗體便會與其相結合，使機體介質細胞脫顆粒，釋放多種介質，從而產生一系列過敏癥狀。

對于出現瘙癢、皮疹等較輕微過敏反應的患者可給予激素、抗過敏藥物對癥處理。有文獻報道［7，8］對于出現輕度過敏反應的患者，在給予地塞米松、苯海拉明等抗組胺藥物預處理后可以繼續用藥。但如出現喉頭水腫、過敏性休克等應立即給予腎上腺素及腎上腺皮質激素、吸氧、補液等搶救治療，且一般不建議再繼續用藥。該例患者在第6次應用伊立替康后出現皮膚瘙癢、麻木、腫脹感，無明顯皮疹，無憋喘、胸悶等表現，過敏反應較輕微，因此可以在給予一定預處理措施及嚴密監護下繼續用藥。但在第7次用藥后患者出現了除瘙癢外還有全身性皮疹的過敏反應，呈現逐漸加重的趨勢，同時用藥前給予地塞米松等預處理效果不佳，因此后續治療不建議再繼續應用伊立替康。國外曾有2篇文獻報道了通過脫敏治療［5，6］后繼續給予伊立替康化療的案例，但脫敏治療也同樣存在導致過敏性休克等嚴重不良反應的風險，且國內尚未見化療藥物脫敏治療的指南或共識，缺乏相關經驗。綜合考慮，最終決定后續僅給予患者貝伐珠單抗聯合氟尿嘧啶治療。

3.2 伊立替康致膽堿能綜合征的機制與防治急性膽堿能綜合征是伊立替康較常見的特有不良反應。伊立替康是乙酰膽堿酯酶的抑制劑，乙酰膽堿酯酶的生理效應是將作為神經傳導遞質的乙酰膽堿滅活。應用伊立替康后，在膽堿能神經及神經肌肉突觸間的乙酰膽堿濃度升高，就有可能造成嚴重的膽堿能中毒［9］。有資料表明，應用伊立替康治療轉移性結直腸癌患者，膽堿能綜合征發生率可高達59.6%［10］。文獻報道伊立替康所致膽堿能綜合征主要與以下因素有關：藥物的代謝清除、乙酰膽堿酯酶含量、給藥速度和途徑［11］。而對于該例患者，系51歲中年女性，無肝損傷的表現，給藥劑量、速度與途徑均符合藥品說明書的用藥要求，與文獻報道的伊立替康致膽堿能綜合征影響因素不符。但該患者既往應用伊立替康化療5周期，伊立替康在患者體內蓄積致使其抑制膽堿酯酶活性增強，從而誘發急性膽堿能癥狀的可能不除外。同時也不能排除由于伊立替康導致的過敏進而激發急性膽堿能反應的可能。

膽堿能綜合征沒有生命危險，但會讓患者產生嚴重不適的感覺，因而患者需要藥學監護。對于既往無青光眼病史患者，在發生嚴重急性膽堿能綜合征時可立即給予阿托品0.25 mg皮下注射，并在嚴密觀察下減慢伊立替康的滴注速度，只要謹慎使用，一般患者均可耐受［12］。同時，在后續使用伊立替康前給予患者阿托品類藥物［13］預處理，可預防或減輕膽堿能癥狀。該例患者在發生急性膽堿能綜合征時醫師及時給予消旋山莨菪堿注射液肌肉注射，緩解患者不適癥狀。臨床藥師及時提醒醫師在下次用藥時給予阿托品預處理，患者未再出現急性膽堿能綜合征。在此提醒廣大醫務人員，對于發生急性、嚴重的膽堿能綜合征患者，下次用藥時應預防性使用阿托品類藥物以避免或減輕嚴重不良反應的發生，進一步提高患者的用藥依從性、安全性及有效性。

綜上所述，急性膽堿能綜合征是伊立替康較常見的特有不良反應，經及時給予阿托品類藥物對癥處理，并在下次給藥時及時進行預處理，一般可緩解。過敏反應是伊立替康較罕見的不良反應，文獻報道對于出現輕度過敏反應的患者，在給予地塞米松、苯海拉明等抗組胺藥物預處理后可以繼續用藥，但需要密切監護患者用藥過程，一旦患者再次出現過敏反應甚或加重需要終止用藥。