藥物利用評估工具在規范質子泵抑制劑注射中的應用

張曉蘭, 趙 萍, 2, 鮑麗琴, 張 蕾, 柏 蓉

(1. 南京醫科大學附屬江蘇盛澤醫院, 江蘇 南京, 215228;2. 南京醫科大學第一附屬醫院, 江蘇 南京, 210029)

圍術期或藥物相關性胃黏膜損傷會導致高危患者出現嚴重的胃腸道出血，用質子泵抑制劑 (PPIs)或H2受體拮抗劑來預防具有較好的效果，其中PPIs更能增加胃內pH值，使胃內pH值長期維持在3.5～5.0, 因此預防胃黏膜損傷的效果優于H2受體拮抗劑[1-2]。但隨著PPIs 應用人群的不斷擴大，過度使用PPIs的問題也越來越突出[3]。本研究通過臨床藥師利用DUE研究工具，對注射用 PPIs 預防胃黏膜損傷的臨床合理使用進行持續改進，為臨床藥學在合理用藥管理方面的工作提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過合理用藥軟件，調取本院2017年1—6月所有使用注射用質子泵抑制劑患者，根據美國食品和藥物管理局(FDA)和英國NICE指南對于質子泵抑制劑規定的適應證，剔除診斷為“食管炎、胃食管返流、胃幽門螺旋桿菌感染、胃潰瘍、胃炎、消化道出血、功能性消化不良”的治療患者，對預防性使用PPI的病例，對照修訂后的 DUE 新標準進行評價。

1.2 DUE標準

初步將建立的質子泵抑制劑用于應激性潰瘍的DUE標準，對本院2015年1—6月使用質子泵抑制劑預防應激性潰瘍的751例患者進行評價。在評價過程中發現DUE標準中有一些需要改進的內容，如本院預防使用PPIs除了預防應激性潰瘍，還有很大一部分是用于預防藥物相關性胃黏膜損傷，但存在兒童用藥劑量不明、困難復雜手術定義不明等問題。為了更好地進行點評與分析，作者對2017年1—6月本院注射用質子泵抑制劑預防胃黏膜損傷的病例進行回顧性分析，在查閱國內外大量文獻和指南[3-5]的基礎上，重新修訂了標準。修改后的標準在使用時更具有可操作性，評價界限更加明確。

修改后標準分為以下6個方面。(1) 用藥指征，包含15項可以預防使用PPIs的情況，符合以下1項即可: ① 嚴重創傷(顱腦外傷、燒傷、胸腹部復雜困難大手術等)，各種困難復雜手術(手術時間>4 h、顱腦脊柱手術、開胸手術、肝膽胰脾手術、胃癌直腸癌手術、消化道穿孔等); ② 凝血機制障礙(INR>1.5, 血小板<50×109或部分凝血酶原時間>正常值2倍); ③ 心腦血管意外; ④休克或持續低血壓; ⑤ 原有潰瘍病或出血病史; ⑥ 嚴重全身感染(膿毒血癥); ⑦ ARDS; ⑧ 嚴重心理應激; ⑨ 急性肝腎衰竭; ⑩ 機械通氣>48 h; 合并使用抗血栓藥物: 如單用阿司匹林，有高危因素患者(年齡>65歲; 消化性潰瘍病史; 消化不良或胃食管反流; HP感染; 吸煙喝酒等)可聯合PPI; 雙抗、三聯抗血小板或合用激素、非甾體抗炎藥等; 氯吡格雷與PPI有藥物相互作用，應選擇泮托拉唑、雷貝拉唑和埃索美拉唑等相互作用小的藥物; 合并使用非甾體抗炎藥: 低風險患者不推薦使用PPI(無高危因素或合并用藥); 中等風險患者可單用COX-2選擇性抑制劑或選擇傳統非選擇性抑制劑合用PPI(有高齡、吸煙喝酒、合用藥物等高危因素); 高胃腸道風險患者可選用COX-2選擇性抑制劑或合用高劑量PPI(20～40 mg/d, 持續使用4～8周); 合并使用大劑量糖皮質激素: 給藥劑量(潑尼松為例)>0.5 mg/(kg·d); 合用非甾體抗炎藥; 長期服用2.5～15 mg/d; 長期應用免疫抑制藥與胃腸道外營養; 接受高致吐化療治療。(2) 禁忌證[6-9]: 對本藥過敏者。(3) 用法用量: ① 奧美拉唑: 40 mg/次，每天1或2次靜脈推注; 對于ICU的一些嚴重創傷的高危人群，預防SU的給藥頻次可根據患者的情況增至每12、8 h 甚至是6 h 1次; 兒童0～1歲推薦劑量為0.7 mg/(kg·d); 1～11歲<20 kg: 10 mg; ≥20 kg: 20 mg; 12～17歲: 20 mg; ② 蘭索拉唑: 30 mg/次，每天1或2次靜脈滴注; 對于ICU的一些嚴重創傷的高危人群，預防SU的給藥頻次可根據患者的情況增至每12、8 h 甚至是每6 h 1次; 兒童0～1歲推薦劑量為15 mg/d; 1～11歲<30 kg: 15 mg; ≥30 kg: 30 mg; 12～17歲: 30 mg; ③ 泮托拉唑: 一次40～80 mg, 每天1或2次靜脈滴注。對于ICU的一些嚴重創傷的高危人群，預防SU的給藥頻次可根據患者的情況增至每12、8 h 甚至是6 h 1次; 兒童0～1歲推薦劑量為1.2 mg/(kg·d); 1～11歲: 10 mg; 12～17歲: 20 mg; ④ 艾司奧美拉唑: 20～40 mg/次，每天1或2次靜脈滴注; 對于ICU的一些嚴重創傷的高危人群，預防SU的給藥頻次可根據患者的情況增至每12、8 h 甚至是6 h 1次; 兒童0～1歲推薦劑量未知; 1～11歲<20 kg為10 mg; ≥20 kg患者為20 mg; 12～17歲為20 mg。(4) 溶媒: ① 奧美拉唑。配有的專用溶劑; ② 蘭索拉唑: 一般推薦用0.9%氯化鈉注射液100 mL(不可用葡萄糖溶液); ③泮托拉唑: 一般推薦用0.9%氯化鈉注射液100～250 mL(不可用葡萄糖溶液); ④ 艾司奧美拉唑: 一般推薦用0.9%氯化鈉注射液100 mL(不可用葡萄糖溶液)。(5) 給藥時機: 對于嚴重創傷、高危人群的預防，在疾病發生后立即使用，或手術后1 d內給藥; 對于化療患者，建議化療當天給藥。(6) 給藥療程: 用于預防應激性潰瘍時，患者可耐受腸道營養，高危因素解除為停藥指征; 對于化療患者，在使用非高致吐性化療方案時，建議化療當天單次靜脈給藥即可; 在使用含順鉑、環磷酰胺等高致吐性化療方案時，可在化療期間連用PPIs 5 d以內。

2 結 果

2.1 病歷資料結果

本次研究共納入有效病例1 962份，其中男1 076例，女886例; 年齡7～98歲，平均年齡(61.0±47.2)歲; 平均用藥天數(5.0±6.0) d。本院預防使用注射用PPIs的頻次高低依次為: 泮托拉唑953次(48.6%), 奧美拉唑744次(37.9%), 蘭索拉唑415次(21.1%), 艾司奧美拉唑3次(0.15%)。

2.2 藥物利用評價情況

2.2.1 藥物利用標準符合率: 2016年初建立的注射用質子泵抑制劑預防應激性潰瘍的標準并用于回顧性評價2015年1—6月臨床使用情況，發現存在的問題: 簡單的外科手術也習慣性使用PPIs, 內科則表現為患者臥床或有基礎疾病，均習慣開具PPIs。通過將點評結果上報給醫務部、根據各科室不同的用藥特點與臨床溝通、在OA網發布標準，廣泛征求臨床意見等措施，干預1年后患者使用質子泵抑制劑預防胃黏膜損傷的藥物利用標準的符合率有了明顯提高。符合用藥指征的病例數由干預前的47.3%升高到干預后的68.8%; 不違反禁忌癥的病例數由干預前的99.6%提高到100%; 用法用量、給藥時機和藥物不良反應監測在干預前后均為100%符合標準; 用藥療程從干預前的49.7%提高到干預后的98.6%, 干預后共發現0.1%的病例出現應激性潰瘍。

患者共涉及13個科室，有33.6%(659/1 962)病例藥物使用不合理。不合理原因首先為無適應癥用藥，其次為療程過長。幾乎所有指南和文獻研究[4-5]均表明, ICU患者是使用PPIs預防應激性潰瘍的主要人群，但對于普通病房患者，在使用PPIs, 特別是靜脈用PPIs應當謹慎。本院無指征用藥主要集中在外科的圍術期預防用藥。少數患者病程中有食欲不振等便開具質子泵抑制劑，如腫瘤科使用注射用PPIs的205例患者，主要用于預防化療中的嘔吐, 31例患者未化療，無用藥指征，僅變現為食欲不振就開具PPIs。

2.2.2 手術預防用藥分析: 本次調查中有468例手術患者，其中用藥合理的為298例，合理率為63.7%, 比干預前19.4%的合理率有了很大的提高。但是存在的主要問題仍然是無適應癥預防使用 PPIs。

2.2.3 合并用藥分析: 根據調查標準，在一定條件下使用抗血栓藥、非甾體抗炎藥以及激素類藥物均有預防用質子泵抑制劑的指征，本次調查中共有35.6%(698/1962)的患者有合并用藥，結合標準中的使用指征，不合格使用率為2.4%, 其中共有233例患者合并使用糖皮質激素, 220例患者使用了非甾體抗炎藥, 124例患者使用了一種抗血栓藥物, 33例患者使用了雙抗及三抗血小板藥物，抗血栓藥物和糖皮質激素同時使用的患者有42例，非甾體抗炎藥和糖皮質激素同時使用的患者有35例，抗血栓藥物和非甾體抗炎藥同時使用的患者有5例，抗血栓藥物、非甾體抗炎藥和糖皮質激素同時使用的患者有6例，除了使用非甾體抗炎藥的患者中有44例，使用一種抗血栓藥物的患者中有4例不合理合并使用了質子泵抑制劑，其余的均符合標準。

2.2.4 藥物相互作用分析：氯吡格雷是前體藥物，在體內通過細胞色素P 450同工酶CYP2C19代謝，氧化成具有藥理活性的藥物，而PPIs的代謝主要依賴細胞色素P 450, 奧美拉唑和蘭索拉唑主要經CYP2C19和CYP3A4代謝，泮托拉唑具有獨特的Ⅱ相代謝旁路，不易發生代謝酶的競爭，艾司奧美拉唑是奧美拉唑的左旋異構體，對CYP2C19基因多態性的影響較小。因此在使用氯吡格雷時，宜選擇泮托拉唑和艾司奧美拉唑。本次調查病例中有8例使用奧美拉唑, 4例使用蘭索拉唑的患者聯合使用了氯吡格雷。

2.2.5 用法用量：兒童處于生長發育階段，許多臟器的發育尚不完全。因此大多數藥物在兒童體內的藥動學特點與成人有顯著差異，本標準中采用的兒童推薦劑量主要根據一些較可靠的試驗數據分析得出[4]。本次調查共發現有20例未滿18歲的兒童使用了質子泵抑制劑，根據標準，20例患者均存在劑量過大的藥物劑量使用問題。

3 討 論

臨床藥師利用DUE研究工具評價并持續改進本院質子泵抑制劑在預防胃黏膜損傷中的合理應用卓有成效。如肛腸科在第1次調查時不合理率為100%, 肛腸科手術大部分相對簡單且用時較短，因此圍術期并沒有無指征預防使用PPIs病例，通過多次溝通交流后未發現不合理使用病例。通常研究[5-6]認為，患者危險因素解除或可以適應腸內營養為結束治療的依據，但都沒有高質量的研究結果支持。美國FDA批準的長期預防使用PPIs的情況只包括2種情況: 使用非甾體抗炎藥的高危患者和使用抗血小板藥物的高危患者[7-8]。

此次調查顯示，本院預防用PPIs的平均用藥時間為5.0 d, 比上次調查平均用藥時間減少1 d。其中，療程最長的為是1位98歲的肝惡性腫瘤患者，持續時間為45 d, 臨床表現為腹部疼痛，考慮是由腫瘤引起，但未行化療或放療。該患者PPIs的使用不僅療程過長，且無預防使用PPIs的指征。此外, 3例患者在預防用質子泵抑制劑的過程中還是出現了應激性潰瘍，均為ICU重癥患者。該結果提示，重癥患者采取適當措施預防應激性潰瘍的重要性。

近年來，越來越多的研究[9-12]關注質子泵抑制劑長期大劑量使用導致的不良反應，如骨折、肺炎、腹瀉。研究[13-14]表明，通過藥學干預、多學科合作能使質子泵抑制劑預防應激性潰瘍的使用合理率大幅提高。專科臨床藥師通過收集各種指南標準，利用循證依據評價每位患者的情況，給出是否需要預防用藥的建議，使治療更加個體化精細化。長沙市第一醫院通過成立由臨床、質控及藥學人員組成的點評小組并形成完善的《質子泵抑制劑處方評分標準》，細化評價項目并對每份病例計分，共同點評討論臨床質子泵抑制劑的使用情況，有值得借鑒之處[15]。

在繼續利用DUE工具點評預防用質子泵抑制劑時，可從以下幾個方面進行細化: ① 關注劑型選擇(是否有使用注射劑的指征); ② 關注肝、腎功能異常患者等特殊人群的用藥情況; ③ 關注用藥后的不良反應，如院內感染、腹瀉與質子泵抑制劑使用的關系，以期更好地合理使用質子泵抑制劑。