益氣活血法防治帕金森病的探討

劉建春 ，張紅珍 ，李俊蓮 ，李艷花 ，張海飛 ，馬存根

（1.山西中醫藥大學，山西晉中030619； 2.山西大同大學腦科學研究所，山西大同037009；3.大同市第五人民醫院，山西 大同037009）

帕金森病（Parkinson′s disease，PD）是一種中樞神經系統（central nervous system，CNS）退行性疾病。PD病理上表現為黑質和紋狀體部位多巴胺（dopamine，DA）能神經元的進行性變性丟失和路易小體（lewy bodies，LBs）的形成。臨床癥狀以姿勢步態不穩、肌強直、運動遲緩、靜止性震顫等為特征，部分患者可能會出現自主神經功能、精神和睡眠障礙等非運動癥狀［1］。因PD的發生與年齡相關，隨著人口老齡化的加劇，PD的發病率及患病率逐年增高，這必將成為重要的社會問題。

臨床現有的抗PD藥物，如美多巴等，雖然能改善疾病的癥狀，但是存在不同程度的副作用，且不能阻止或延緩疾病的進程。中醫藥具有多靶點、多層次、多環節調節的獨特優勢，通過整體調節能改善病人的臨床癥狀，延緩PD的發展。中醫學認為，PD發生的根本是氣血虧虛，氣虛會導致血液瘀滯，應用益氣活血的方劑可改善臨床癥狀［2］。補陽還五湯作為益氣活血的代表方劑，可補氣、活血、通絡，通過抑制炎癥反應、抗氧化應激、保護多巴胺能神經元等多重途徑有效緩解PD患者運動癥狀與非運動癥狀，減輕患者的痛苦，在預防和治療PD方面顯示出巨大的潛力。

1 益氣活血法防治帕金森病的理論依據

分析古今文獻，帕金森病屬中醫學“顫震”“振掉”“顫證”等范疇。PD平均發病年齡在60歲左右，高齡患者多以氣血虧虛為本。明代張三錫于《醫學六要》中提出：“頭搖屬風屬火，高年病后辛苦人，多屬虛，因氣血虛而火犯上鼓動也。”《素問·調經論》說：“人之所有者，血與氣耳。”這些充分表明了氣血的重要性。清代高鼓峰在《醫宗己任編·顫振》中寫到：“大抵氣血俱虛，不能榮養筋骨，故為之振搖，而不能主持也。”同時還提出治療時“須大補氣血”。進一步強調震顫發病的主要原因是氣血虧虛。總之，PD發生的根本病因是氣血虧虛，氣虛則陽氣也虛；氣為血之帥，氣虛則血液瘀滯；血液運行需要陽氣的推動，陽虛也將引起血液瘀滯［2］。因此，氣血虧虛型老年患者通過益氣活血、溫陽通脈，可使血脈通暢，陰陽平衡，其自身抗病防病能力就可增強［3］。

益氣活血的代表方劑補陽還五湯出自清代王清任所著的《醫林改錯》。原書描述此方專治“因虛致瘀”之證，即因氣血虧虛、經絡瘀阻而導致的瘀證。原方組成：生黃芪120 g，當歸尾6 g，赤芍4.5 g，地龍3 g，川芎3 g，桃仁3 g，紅花3 g。該方的要義在于補氣通絡而非祛瘀，方中黃芪為主藥，用量是其他藥的數十倍，重用生黃芪以補氣，取其力專性走，周行全身，使氣旺則推動血液運行，祛瘀而不傷正；輔以當歸、川芎、赤芍、桃仁、紅花、地龍，使氣旺血行，瘀祛絡通，達到補氣活血通絡的作用。醫家應用補陽還五湯治療各系統疾病，其中應用最多的是腦血管疾病、周圍神經損傷、阿爾茨海默病（alzheimer′s disease，AD）、多發性硬化（multiple sclerosis，MS）、重癥肌無力、PD等各種神經系統疾病［4］。

2 補陽還五湯防治PD的現代研究

PD的病因仍不清楚。但研究顯示，多數致病因素最終都和炎癥反應、氧化應激、線粒體功能障礙、調節細胞凋亡級聯反應等過程有關［5］。現代藥理研究表明補陽還五湯具有抗炎抑炎、抗氧化應激和神經保護等作用。

2.1 抗炎抑炎作用

慢性炎性反應是AD、MS及肌萎縮側索硬化等神經退行性疾病的重要病理特征［6］。諸多證據表明，炎性反應及膠質細胞的活化參與了多巴胺（DA）能神經元的變性及PD的疾病發展過程［7-8］。

PD發展過程中的炎性反應是由固有免疫和適應性免疫共同介導的。固有免疫是中樞神經系統免疫系統的第一道防線，適應性免疫是另一種防御機制，包括T淋巴細胞介導的細胞免疫和B淋巴細胞介導的體液免疫［9］。小膠質細胞是中樞神經系統內的固有免疫細胞，具有神經營養和神經毒性雙重作用。在生理狀態下，小膠質細胞在腦內起到免疫監視作用。當微環境發生改變后，小膠質細胞接受刺激信號，CD45受體及主要組織相容性復合物Ⅱ的表達數量增多，分化為M1型和M2型兩種狀態。M1型膠質細胞可分泌多種促炎因子和活性氧簇，使神經元的損傷加重；M2型膠質細胞可產生IL-4、IL-10及一些神經營養因子等而起到神經保護作用［10］。但在病理狀態下，小膠質細胞異常活化，分泌促炎因子的M1型膠質細胞占優勢，激活了NF-κB信號通路，引起神經元變性死亡，變性或死亡的神經元又會進一步激活小膠質細胞，如此形成惡性循環，使PD的病理進程加重［11-12］。星形膠質細胞的過度激活也能通過釋放炎癥因子，導致神經元和小膠質細胞損傷［13-14］。體外實驗表明膠質細胞產生的炎癥因子對多巴胺能神經元也有一定的殺傷作用［15-16］。

在PD發展過程中，伴隨著小膠質細胞的激活，腦中有T淋巴細胞浸潤。有研究顯示，參與PD炎性反應的T淋巴細胞主要是CD4+T淋巴細胞［17］，其產生的激活作用最明顯的炎性細胞因子為INF-γ 及 TNF-α，通過死亡受體（FAS-Fasl）的信號通路間接誘導DA能神經元凋亡。可見，膠質細胞活化及其隨之而來的炎癥反應在黑質和紋狀體DA能神經元退行性病變過程中起至關重要的作用。我們前期的實驗研究表明，抑制炎性M1膠質細胞和NF-κB信號通路可能成為保護多巴胺能神經元、治療 PD 的有效方式［18-19］。

IL-6的水平可作為疾病損傷程度的良好指標，在正常生理條件下腦組織中IL-6水平較低，但在中樞神經系統疾病時大量產生［20］。實驗研究證實，補陽還五湯可能是通過降低腦卒中模型大鼠血清及腦組織中炎性因子TNF-α、IL-6和NF-κB的含量，降低腦組織ROS水平而發揮保護作用［21］。補陽還五湯通過抑制動脈粥樣硬化模型小鼠NF-κB的活化，調節炎性細胞因子的表達，發揮抗炎和抗動脈硬化的作用［22］。補陽還五湯可以通過增強自身免疫性腦脊髓炎（EAE）小鼠CD4+CD25+、CD4+IL-10+T細胞表達，抑制炎性因子IL-1β、IL-17、TNF-α、IFN-γ 的釋放，抑制化學趨化因子CCL-20、MIP-1α的表達，促進抗炎性細胞因子IL-10的釋放，使炎性Th1型細胞轉化為抗炎的Th2型及調節性T細胞，抑制炎性反應，從而發揮調節免疫的作用［23］。

2.2 抗氧化應激

氧化應激是機體在遭受各種有害刺激時，由活性氧（reactive oxygen species，ROS）自由基介導的，氧化應激參與多種神經變性疾病的發生、發展過程。在正常生理條件下，ROS的產生與機體的抗氧化能力處于動態平衡狀態，當這個平衡被破壞時會發生氧化應激［24］。神經元因其高氧耗和高脂肪含量，比其他臟器對氧化應激更為敏感［25］。研究表明氧化應激在PD的發生和發展中起著重要作用［26］。線粒體的改變和多巴胺在黑質和紋狀體的氧化代謝會使PD患者腦內ROS產生增多。此外，由于PD患者腦內慢性神經炎癥的存在，引起小膠質細胞的活化，活化的小膠質細胞也會產生ROS［27］。ROS可以促進 α-突觸核蛋白（α-synuclein，α-Syn）的聚集，α-Syn的聚集會導致線粒體功能改變，使ATP生成減少和ROS的產生增多，ROS增多進一步促進α-Syn的聚集，如此形成一個惡性循環，最終引起多巴胺神經細胞的死亡［28-29］。

機體也有很多保護機制，例如超氧化物歧化酶（SOD）能使過氧化氫氧化，解除對細胞的毒害作用；谷胱甘肽抗氧化系統包括還原型谷胱甘肽（GSH）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）等，是體內重要的抗氧化應激防御系統。實驗證實，加味補陽還五湯能升高兔血清超氧化物歧化酶水平［30］。補陽還五湯精簡方可調節腦缺血后GSH、GSH-Px的表達，從而發揮抗氧化作用［31］。補陽還五湯能顯著增強糖尿病周圍神經病變大鼠血中GSH-Px活性，有效降低氧化應激反應，發揮神經保護作用［32］。

2.3 多巴胺神經保護和促進神經再生

PD的主要病理改變為中腦黑質致密部和紋狀體區DA能神經元進行性變性丟失。大量實驗表明補陽還五湯有效成分有多巴胺神經保護和促進神經再生作用。

2.3.1 多巴胺神經保護 補陽還五湯可有效改善中風后遺癥“氣虛血瘀”大鼠能量代謝障礙，提高腦組織中單胺類神經遞質多巴胺等的含量，發揮神經保護作用［33］。黃芪甲苷可降低MPP+誘導的SHSY5Y和PC12細胞的損傷，顯著增加多巴胺神經元數量和腦內TH的表達量［34］。黃芪多糖能提高PD模型大鼠酪氨酸羥化酶含量，減少黑質中炎性因子含量［35］。川芎嗪能改善MPP+誘導的多巴胺神經元的損傷，增加黑質多巴胺神經元數量和中腦Bcl-2 表達，有明顯的神經保護作用［36］。

2.3.2 促進神經再生 神經再生主要是指神經元軸突的再生。影響神經再生的主要原因是神經營養因子（NTFs）的缺乏以及抑制因子的存在。研究表明補陽還五湯促進神經再生既可通過促進NTFs類物質的表達，也可通過降低神經抑制因子的表達改善局部神經生長微環境，最終誘導NSC增殖、遷移及定向分化［37］。補陽還五湯可通過上調缺血腦組織中NGF、GDNF的表達，使GAP-43、PSD-95表達增加，促進腦缺血后大鼠神經元突觸重塑［38］。還可通過增加海馬血管內皮生長因子VEGF陽性和胎兒肝激酶Flk1在缺血腦組織中SVZ和皮質陽性細胞數，促進缺血性腦卒中的神經功能恢復［39］。補陽還五湯可能通過促進大鼠腦梗死后神經干細胞的增殖、分化及遷移，改善實驗性腦梗死大鼠神經功能缺損［40］。

3 益氣活血法治療PD的臨床應用

張燦灼［3］在臨床上采用補氣活血、溫陽通脈的方法配合頭皮電針及西醫療法治療PD患者30例，用國際通用的帕金森病綜合評分量表（UPDRS）進行療效評定，PD患者服用中藥補陽還五湯治療期間，對左旋多巴類藥物副作用易于耐受，明顯提高了臨床療效，顯著改善了臨床癥狀。彭根興［41］將2011年12月-2013年12月在該院門診和住院的PD患者45例，隨機分為治療組和對照組，對照組21例根據患者病情的需要，給予安坦、美多巴、金剛烷胺等治療，治療組24例在此基礎上加服補陽還五湯，1劑/d，分2次口服，共治療1個月。結果治療組治療后帕金森綜合評分量表（UPDRS）評分優于對照組，治療組的有效率大于對照組。

4 結 語

世界各國PD流行病學資料顯示，大部分國家PD發病率及患病率與年齡呈正相關，隨著人口老齡化的加劇，PD的發病率及患病率逐年增高。PD仍是一種無法治愈的影響老年人身心健康的神經退行性疾病。中醫學認為，人老則元氣虛弱，精、氣、血、津液不足，元氣虛則血運不暢，瘀血阻滯于脈絡，氣血虧虛是PD發生的根本。益氣活血的代表方劑補陽還五湯，具有補氣、活血、通絡的功效，其通過抗炎抑炎、抗氧化應激、DA能神經元保護和促進神經再生等多重途徑可有效緩解PD患者運動癥狀，減輕非運動癥狀，減輕患者的痛苦，在預防和治療PD方面顯示出巨大的潛力。

研究發現，許多中樞神經系統疾病，如腦缺血、MS、PD等呈現相似的病理和重疊的臨床表現，都與小膠質細胞活化及隨之而來的氧化應激、神經元凋亡有關。所以，抑制炎性M1膠質細胞和NF-κB信號通路以及抗氧化應激，可能為PD治療提供新靶點。在我們的前期研究中發現補陽還五湯能轉化Th1型炎性T細胞為抗炎的Th2型及調節性T細胞，抑制炎性反應，具有治療MS/EAE的潛能［23］。我們迫切需要從補陽還五湯的作用機制展開研究，為益氣活血法防治PD提供深層次的、科學的依據。