醫務人員應重視對高甘油三酯血癥的合理治療

首都醫科大學附屬北京朝陽醫院 那開憲

血清甘油三酯（TG）是乳糜微粒和極低密度脂蛋白的主要成分，直接參與膽固醇和膽固醇酯的合成，因此，高甘油三酯有直接致動脈粥樣硬化的作用。在臨床實踐過程中，筆者發現，有醫務人員由于對TG危害過分重視，而忽視對整體血癥的調控，尤其是對LDL-C的治療。

病例

某患者，男性，65歲，高血壓10年，一直服用絡合喜治療，血壓控制滿意。糖尿病3年，服用二甲雙胍及拜糖平治療，餐前血糖5～7mmol/L左右，餐后血糖7～9mmol/L左右。血癥異常3年，均以甘油三酯高為主，3年來TG波動在2.2～3.8mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)波動在2.8～3.2mmol/L，總膽固醇(TC)波動在5.4～6.3mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇波動在0.7～1.2mmol/L。近3年來常常服用貝特類或煙酸類藥物治療，未服用他汀類藥物治療，上個月因心前區不適而到筆者門診就診。心電圖正常，平板運動試驗陽性，冠狀動脈造影示前降支近端狹窄90%，放置支架。術后，患者找到筆者，對病房給他的他汀類藥物表示不理解，并要求筆者改用貝特類藥物。筆者告訴他，病房給他汀類藥物是對的，盡管他的LDL-C在正常范圍內，但這個標準是適合于正常人，對于有高血壓、糖尿病患者來講已經較高。

該患者的血脂異常屬于混合性高脂血癥，治療應以降低LDL-C為主。從他3年來血癥情況分析，LDL-C明顯超過目標值，且TG明顯升高，單純通過生活方式干預難以得到滿意控制，加之同時存在糖尿病與高血壓，心血管風險水平顯著增高，在改善生活方式同時，應立即啟動藥物治療。根據該患者的實驗室檢查結果，雖然其TG明顯升高，但并未超過5.6mmol/L，因此不應將TG作為主要干預靶點，因為對于他來講，LDL-C對他的危害遠遠大于TG對他的危害。降脂治療仍應以LDL-C為主要目標。除血脂異常外，由于患者同時患有糖尿病與高血壓病。

根據我國新頒布的《2014年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治專家建議》的原則，應將患者的LDL-C控制在＜1.8mmol/L，他汀類藥物應作為該患者的一線用藥。他汀類藥物不僅具有顯著的降LDL-C作用，對于降低TG也有一定作用，更為重要的是，此類藥物改善患者遠期預后的臨床研究證據最為充分。經過筆者的解釋，患者同意服用他汀類藥物治療。筆者應用阿托伐他汀20mg/d治療，并對其進行生活方式干預的指導。8周后復查血脂結果示，LDLC1.6mmol/L、TG1.9mmol/L，初步達到治療目標，囑患者繼續維持原方案堅持治療，3個月后復診。

目前對TG異常調控的認識

研究表明，TG增高對凝血、纖溶有重要作用，TG可抑制纖維蛋白溶解，使血液粘滯度增高，促進血栓形成；TG升高可使LDL-C向小而密的低密度脂蛋白膽固醇轉化，從而促使動脈粥樣硬化的發生和發展；餐后延遲發生的高TG可導致動脈壁細胞脂類的沉積，促使泡沫細胞的形成，破壞血管內皮細胞，加重了血管的損傷，因而加重了動脈粥樣硬化的進程。研究發現，TG增高＞200mg/dL時，冠心病發生率可增加1/3～1倍。

近期研究表明，TG水平增高與心血管疾病風險增加之間可能存在著密切的關系。PROCAM研究、AFCAPS/TexCAPS、哥本哈根男性研究均表明，高TG血癥與冠心病和腦卒中獨立相關。TG增高與糖尿病患者微血管并發癥之間也存在密切關系。TG增高可能是視網膜硬性滲出和黃斑病變、增生性視網膜病變的重要危險因素，并可能促進白蛋白尿及糖尿病腎病的發生和發展。UKPDS研究結果提示，高TG與2型糖尿病患者發生微量白蛋白尿和大量蛋白尿的風險獨立相關。因此，從流行病學角度來看，TG增高對心血管系統具有不利的影響。若TC、LDL-C、TG過高或HDL-C過低，可對人體健康產生不利影響，其中，最須重視的是LDL-C，該指標越高，發生動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的危險越大。

不同類型脂蛋白在動脈粥樣硬化斑塊形成過程中所起的作用不同，其中低密度脂蛋白負責把膽固醇由肝臟運輸到斑塊內，高密度脂蛋白作用相反，負責把斑塊內膽固醇運輸出來(逆轉運)。因而LDL-C又被稱作“壞膽固醇”，HDL-C被稱作“好膽固醇”。LDL-C越高越容易形成斑塊，HDL-C較低則可增加斑塊的風險。近年來，先后結束的大量研究均證實，低密度脂蛋白(LDL)是導致動脈粥樣硬化病變的基本因素。此外，基礎研究亦發現，LDL通過血管內皮進人血管壁內后，在內皮下滯留的LDL被修飾成氧化型LDL，氧化型LDL繼而被巨噬細胞吞噬后形成泡沫細胞。泡沫細胞不斷增多、融合，構成了動脈粥樣硬化斑塊的脂質核心。

我國高TG血癥患者常見，應予以足夠重視。LDL-C為心血管疾病獨立危險因素，故調脂的主要目標為降低升高的LDL-C，但不應忽視對TG及HDL-C異常的干預。TG升高是動脈粥樣硬化性疾病的危險因素，尤其同時伴有LDL-C升高或HDL-C降低時，危險性會更大，因此在調脂治療過程中，主要目的是降低LDL-C，但要重視降低TG及升高HDL-C水平。他汀類藥物主要降低TC及LDL-C，適用于單純TC或LDL-C升高的患者及混合性血脂異常患者。混合型血脂異常仍以他汀為主要調脂藥物。以往貝特類與煙酸類藥物一直廣泛應用于臨床，這兩類藥物不僅能顯著降低TG、升高HDL-C水平，還可中等程度地降低LDL-C水平。然而近年來先后結束的數項隨機臨床研究發現，貝特類與煙酸類藥物雖可對血脂譜產生有益的影響，卻未能顯著減少受試者主要心血管終點事件與全因死亡率。因此，目前認為是否應該將TG作為藥物干預靶點還存在爭議。

正確應用他汀類藥物

筆者認為，高TG血癥的主要治療方法是改變生活方式，生活方式干預的內容包括控制體重、合理飲食（減少飽和脂肪和膽固醇攝入和增加不飽和脂肪攝入）、適量運動、戒煙，尤其應強調禁酒(而非限酒)。在生活方式干預難以獲得滿意效果，同時患者還伴有冠心病、高血壓、糖尿病等心血管風險明顯增高的患者，才可以考慮啟動藥物治療。對于TG水平明顯升高[TG≥5.65mmol/L(500mg/dL)]的患者，應首先考慮使用貝特類藥物迅速降低TG水平，因為TG≥500 mg/dL者易反復發生胰腺炎。

對于該患者來講，患者的LDL-C超標，其目標值為＜1.8mmol/L，故可為其選擇中等強度他汀治療，例如阿托伐他汀10～20mg/d、瑞舒伐他汀5～10mg/d、氟伐他汀80mg/d、辛伐他汀20～40mg/d或匹伐他汀2～4mg/d。治療4～8周后復查血脂。若經上述治療后LDL-C仍不達標，可在他汀治療基礎上加用依折麥布，絕大多數患者的LDL-C可以得到控制。若經過強化生活方式治療及他汀類藥物充分治療后TG仍不達標，可考慮在他汀類藥物治療基礎上加用非諾貝特或煙酸緩釋劑。聯合應用他汀與其他降脂藥物時，患者發生不良反應(特別是肝損傷與肌毒性)的風險會有所增加，因此需要加強監測。有學者認為，錯開兩種藥物的服藥時間(例如早晨服用貝特類藥物，晚上服用他汀)有助于降低不良反應風險，這種方法值得借鑒。