中美及歐盟藥品批準(zhǔn)前生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查工作的對(duì)比分析

北京市藥品認(rèn)證管理中心（100053）王延亮

有效開(kāi)展藥品批準(zhǔn)前生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查工作是強(qiáng)化上市藥品的生產(chǎn)工藝與申報(bào)工藝的一致性，從制度上保證申報(bào)資料和抽樣樣品的真實(shí)性、規(guī)范性，從源頭上保證藥品安全性、有效性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。自2008年頒布《藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定》以來(lái)，我國(guó)的藥品批準(zhǔn)前生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查）工作得到了進(jìn)一步規(guī)范，在一定程度上統(tǒng)一了檢查尺度和標(biāo)準(zhǔn)，提高了檢查工作的準(zhǔn)確性，成效顯著。然而，我國(guó)藥品批準(zhǔn)前生產(chǎn)檢查工作起步較晚，與美國(guó)、歐盟在主要法規(guī)指南、檢查主體及工作模式、現(xiàn)場(chǎng)檢查主要內(nèi)容及關(guān)注點(diǎn)等方面還存在著差距。因此，在上述三方面范疇內(nèi)，本文通過(guò)概述和對(duì)比分析美國(guó)、歐盟和我國(guó)開(kāi)展藥品批準(zhǔn)前生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查工作的現(xiàn)狀和特點(diǎn)，對(duì)于解決我國(guó)現(xiàn)階段藥品批準(zhǔn)前生產(chǎn)檢查工作實(shí)際中面臨的一些困難和問(wèn)題，具有一定的參考意義。

1 主要法規(guī)指南

1.1 美國(guó)關(guān)于批準(zhǔn)前現(xiàn)場(chǎng)檢查的主要法規(guī)指南 美國(guó)國(guó)會(huì)通過(guò)的《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》（俗稱“F&D&C法案”）明確要求藥物上市前必須提供安全證明。“F&D&C法案”授權(quán)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對(duì)新藥申報(bào)和仿制藥申報(bào)進(jìn)行審批，只有當(dāng)藥物的生產(chǎn)、工藝、包裝和測(cè)試所用到的方法、設(shè)施及其控制被發(fā)現(xiàn)是能夠充分保證和維持藥物的特性、劑量、質(zhì)量和純度時(shí)，才可以批準(zhǔn)該藥物。美國(guó)關(guān)于批準(zhǔn)前生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的其他主要法規(guī)和指南依據(jù)有：《美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)》、《美國(guó)藥典》、《美國(guó)現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（cGMP）、《新藥申報(bào)的批準(zhǔn)前檢查和分析方法驗(yàn)證》、《仿制藥申報(bào)的批準(zhǔn)前檢查和分析方法驗(yàn)證》、《原料藥生產(chǎn)檢查指南》、《原料藥生產(chǎn)的cGMP指南》。另外，F(xiàn)DA對(duì)于批準(zhǔn)前現(xiàn)場(chǎng)檢查，制定了專門(mén)的工作指導(dǎo)手冊(cè)《CPGM 7346.832：批準(zhǔn)前現(xiàn)場(chǎng)檢查》，并在檢查中依據(jù)工作指導(dǎo)手冊(cè)《CPGM 7356.002：藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查》、《CPGM 7356.002F：原料藥》、《CPGM 7356.002M：治療用生物制品的現(xiàn)場(chǎng)檢查》、《CPGM 7348.001：體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查》等規(guī)范性文件。

1.2 歐盟關(guān)于藥品批準(zhǔn)前現(xiàn)場(chǎng)檢查的主要法規(guī)指南 歐盟法令2001/83/EC規(guī)定，企業(yè)欲獲取生產(chǎn)許可證，需符合歐盟GMP。EMA文件《藥品生產(chǎn)企業(yè)檢查行為》規(guī)定了頒發(fā)藥品上市許可證前應(yīng)進(jìn)行針對(duì)產(chǎn)品或工藝的批準(zhǔn)前GMP檢查。歐盟專門(mén)制定了《關(guān)于批準(zhǔn)前GXP檢查協(xié)調(diào)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》，規(guī)定了藥品注冊(cè)審批過(guò)程中審查員、現(xiàn)場(chǎng)GXP檢查員以及申請(qǐng)生產(chǎn)企業(yè)之間就現(xiàn)場(chǎng)檢查的問(wèn)題溝通和檢查實(shí)施的程序。

此外，歐盟EMA批準(zhǔn)前生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查主要指導(dǎo)性文件有：《現(xiàn)場(chǎng)檢查及信息交互通用程序匯編》、《協(xié)調(diào)批準(zhǔn)前GxP檢查的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》、《歐洲藥典》、《GMP檢查報(bào)告通用格式》以及包括檢查指令表、相關(guān)信函格式、現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告內(nèi)容清單模板等。

1.3 我國(guó)藥品批準(zhǔn)前生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的主要法規(guī)指南 我國(guó)的藥品注冊(cè)審批事業(yè)起步較晚，經(jīng)歷了從開(kāi)始、形成、發(fā)展到逐步完善的一系列過(guò)程。目前，我國(guó)藥品批準(zhǔn)前生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查依據(jù)的法規(guī)規(guī)范主要有：《中華人民共和國(guó)藥品管理法》、《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例》、《藥品注冊(cè)管理辦法》、《藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定》、《藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）、《中國(guó)藥典》等。其中，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局于2007年修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》（局令第28號(hào)），新增了對(duì)藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的要求，明確規(guī)定：藥品注冊(cè)過(guò)程中，藥品監(jiān)督管理部門(mén)應(yīng)當(dāng)對(duì)非臨床研究、臨床試驗(yàn)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查、有因核查，以及批準(zhǔn)上市前的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，以確認(rèn)申報(bào)資料的真實(shí)性、準(zhǔn)確性和完整性；2008年發(fā)布的《藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定》（國(guó)食藥監(jiān)注[2008]255號(hào)）明確了注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的檢查要點(diǎn)及判定原則。

通過(guò)列舉，我們可以看到，美國(guó)、歐盟及中國(guó)都建立了與本國(guó)國(guó)情相關(guān)的藥品批準(zhǔn)前生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查法規(guī)體系。三者都是從宏觀層面立法，然后制定了一系列管理辦法、規(guī)范規(guī)定、實(shí)施細(xì)則和指南等；主要體系架構(gòu)和檢查標(biāo)準(zhǔn)相同或相近；各種法規(guī)文件制定的出發(fā)點(diǎn)和目的都是為了保證上市藥品的質(zhì)量，強(qiáng)化上市藥品的工藝與研發(fā)申報(bào)工藝的一致性，從制度上保證申報(bào)資料的真實(shí)性、規(guī)范性，從源頭上保證藥品的安全性和有效性。目前我國(guó)注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查依據(jù)的法規(guī)主要是《藥品注冊(cè)管理法》和《藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定》，對(duì)藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查工作起到了重要的指導(dǎo)作用，但隨著國(guó)內(nèi)外藥品行業(yè)的形勢(shì)發(fā)展，暴露出一些不足和問(wèn)題。

（未完待續(xù)）