龍葵藥理學研究進展＊

宋文娟，顧 偉

（1.上海中醫藥大學 上海 200021；2.第二軍醫大學長海醫院 上海 200433）

龍葵是我國傳統的中草藥，別名苦菜、苦葵、老鴉眼、天茄子，味苦，性寒。龍葵作為茄科屬一年至多年生野生草本植物，生于路旁或田野中，全國各地均有分布。書中對其記載較多，《唐本草》：“食之解勞少睡，去虛熱腫”[1]。《食療本草》：“主丁腫，患火丹瘡。和土杵，敷之”[2]。《本草綱目》：“消熱散血”[3]。《現代實用中藥》：“利尿消炎”[4]。現代藥理學發現龍葵全草含生物堿、龍葵多糖、皂苷及少量阿托品，此外龍葵中還含維生素、氨基酸、色素、樹脂，龍葵漿果的提取物中還含有酯、羧基化合物、甾醇、酚性化合物等[5-6]。本文對近年龍葵的研究情況作以詳細的總結，從而為進一步的研究和應用提供一定思路。

1 藥理作用：

1.1 抗腫瘤

1.1.1 促進細胞凋亡

研究者從龍葵中提取出六糖苷生物堿，通過MTT（methyl thiazolyl tetrazolium）、流式細胞儀、比色法、免疫細胞化學技術檢測發現化合物1（solasonine），2（β1-solasonine），3（solamargine）和 6（solanigroside P）降低p53突變，增加Bax與Bcl-2的比值，促進Caspase-3活化，從而誘導胃癌細胞MGC-803凋亡[7]。另外Li J等在對宮頸癌U14荷瘤小鼠在龍葵多糖給藥12天后測得血清中TNF-α水平下降和突變型基因p53顯著下降進而導致腫瘤細胞凋亡[8]。Oh P S等對宮頸癌HeLa細胞研究發現，50μg.ml-1的龍葵糖蛋白使細胞色素C釋放到胞漿中，Caspase 8，Caspase 3激活，PARP裂解，作用4 h后與對照組相比，龍葵組NF-κB和AP-1活性下降，發揮了其促凋亡的效應[9]。

1.1.2 調控細胞周期

Ji Y B等發現龍葵堿對肝癌細胞，胃癌細胞，結腸癌細胞HepG2，SGC-7901和LS-174-T的半抑制濃度分別為14.47μg.ml-1，＞50μg.ml-1，＞50μg.ml-1，龍葵組肝癌細胞數量在S期顯著增長，到G2/M卻消失[10]。同樣的，Nawab A等也發現5-20μg.ml-1的龍葵漿果多酚提取物導致前列腺癌細胞PZ-HPV-7在G2/M期阻滯[11]。

1.1.3 抗侵襲轉移

Wang H C等在龍葵水提取物（Solanum nigrum Linn.water extract，SNWE）抗黑色素瘤試驗中，發現1%SNWE喂養的動物瘤體重量較對照組減少超過50%，肺轉移結節也相對減少。其能顯著抑制細胞遷移和侵襲，可能是通過降低Akt的活性，PKCα，RAS，和NF-κB蛋白的表達[12]。Shen K H等報道龍葵堿α-Solanine對前列腺細胞癌PC-3產生顯著抑制作用，機制是通過調控Vimentin、E-cadherin表達，抑制上皮細胞-間質轉化；調控MMPs基因轉錄，抑制腫瘤侵襲轉移；抑制ERK、PI3K、Akt的磷酸化，干擾腫瘤信號通路；下調致癌基因miR-21，上調抑癌基因miR-138表達等[13]。

1.1.4 免疫調節

Li J等發現龍葵多糖減少腹水瘤細胞數，延長宮頸癌U14荷瘤小鼠的生存時間，龍葵多糖治療后T淋巴細胞亞群測試CD4+/CD8+比值恢復，IFN-γ顯著增加，IL-4顯著降低，揭示龍葵多糖可能通過免疫調節起到抗腫瘤作用[14]。Razali FN等使用龍葵多糖干預乳腺癌荷瘤小鼠10天后，測量發現腫瘤體積和腫瘤重量分別抑制65%和40%，組織學發現腫瘤細胞形態的破壞，血清中TNF-α水平，IFN-γ和IL-4γ均升高，而IL-6水平明顯降低[15]。他還發現了龍葵多糖激活巨噬細胞，提高吞噬作用，拮抗腫瘤。紅細胞具有清除循環免疫復合物、增強T細胞依賴性應答等作用[16]。Yuan H L等研究報道龍葵多糖能顯著提高S180和H22荷瘤小鼠紅細胞膜流動性和封閉度，通過增強紅細胞免疫功能起到抗腫瘤作用[17]。

1.1.5 增加藥物細胞毒作用

Zhang Y H等在文獻中論述用中藥細胞毒基因治療腫瘤，是一個潛在的策略[18]。Wang C K等發現在肝癌細胞系Hep3B和HepJ5中，AESN增加順鉑和阿霉素的細胞毒性[19]。其他研究者發現AESN作用于大腸癌細胞DLD-1和HT-29中后48 h后的半抑制濃度分別為0.541和0.948 μg.ml-1，其聯合順鉑、阿霉素、紫杉醇、5-氟尿嘧啶的化療，增強細胞毒性[20]。另外研究報道AESN作用于子宮內膜癌細胞HEC1A，HEC1B中，細胞毒性測試顯示和多西他賽具有協同作用[21]。

1.1.6 其他

生物活性肽可以通過誘導細胞凋亡、抑制腫瘤增殖、免疫調節發揮抗腫瘤作用[22]。多肽Lunasin最初在大豆中發現，具有良好的抗氧化性質[23]。近來文獻報道Lunasin在中藥龍葵中含量高于其他中藥、豆類及谷類，且該物質只存在于龍葵種子中[24-25]。其抗腫瘤作用也在進一步證實。Shidal C等研究發現Lunasin通過調控干細胞NANOG基因，酪氨酸酶和小眼畸形轉錄因子（MITF）表達，靶向性干預黑素瘤腫瘤啟動細胞，對黑色素瘤治療提供了新思路[26]。Jeong J B等從龍葵中分離提純Lunasin，發現其能抑制核心組蛋白H3和H4的乙酰化和Rb蛋白的磷酸化，對腫瘤治療有借鑒意義[25]。

1.2 抗感染

Javed T等試驗認為無毒劑量龍葵種子甲醇和氯仿提取物分別顯示37%和＞50%的丙型肝炎病毒抑制效力[27]。且氯仿提取物顯示出抗HCV NS3蛋白酶活性，且呈劑量依賴性。Chowdhury S等報道龍葵生物堿抑制白色念珠菌的粘附和形態轉變，破壞其生物膜屏障，減弱白色念珠菌的毒力,對其在抗真菌領域的作用有借鑒作用[28]。

1.3 降脂擴血管

研究者通過對糖尿病模型大鼠的血檢測，發現龍葵1 g/L加入飲用水8周可以使糖尿病大鼠的Ca2+/Mg2、Glu、HDL、LDL、VLDL、TC和TG的含量恢復到正常水平[29]。Lee S J也發現高脂血癥小鼠模型使用龍葵糖蛋白干預后對照組血脂情況改善，推測其機制可能是龍葵糖蛋白可以提高SOD、CAT和GPX活性，抑制肝羥甲基戊二酰輔酶AHMG-CoA還原酶[30]。Sohrabipour S通過對腸系膜上動脈灌注壓的監測，發現低濃度龍葵果提取物（0.000 01-0.02 μg/ml）對糖尿病和非糖尿病大鼠有血管舒張作用，高濃度提取物（0.05-0.6μg/ml）初始顯著收縮，隨后兩組都發生繼發性松弛[31]。進一步發現，糖尿病組血管舒張是內皮和平滑肌共同作用，而非糖尿病組是通過平滑肌的直接作用，對治糖尿病血管并發癥有指導意義。

1.4 保護肝細胞：

Lin H M等在龍葵水提取對抗四氯化碳中進行誘導的大鼠慢性肝損傷試驗中發現龍葵水提取物顯著降低大鼠異常的肝功能指標包括GOT、GPT、ALP和TBIL，并且使下降的GSH、SOD、GST、GST Al、GST Mu恢復至正常水平[32]。肝組織病理學顯示減少肝細胞混濁腫脹，淋巴細胞浸潤，肝細胞壞死，纖維結締組織增生的發生率。龍葵水提物對其保護作用體現在對肝酶的調控、抗氧化和自由基的作用。

Abdel-Rahim E A等在氯化鉻中毒大鼠試驗中除了肝功能指標恢復正常外，發現龍葵果提取物和龍葵乙醇提取物干預后的大鼠Hb、Hct、RBC、WBC、ALB、TP由降低均恢復至正常[33]。

Hsieh C C等認為龍葵提取物可降低硫代乙酰胺誘導的小鼠肝纖維化，降低肝組織羥脯氨酸和α-平滑肌肌動蛋白水平，抑制其肝臟中I型膠原蛋白和轉化生長因子（TGF-β1）的mRNA表達水平[34]。

1.5 其他

此外龍葵作用還有臟器保護、解熱鎮痛、抑制突變等。文獻報道高劑量龍葵果提取物對治胃潰瘍模型大鼠胃粘膜病變和奧美拉唑具有相同甚至更高的效能[35]，可能通過抑制H+-K+-ATP酶和胃泌素減少胃酸分泌。Prashanth Kumar V等在慶大霉素誘導的腎臟細胞毒性研究中發現龍葵全草50%乙醇提取物可以顯著清除羥自由基，從而起到細胞保護作用[36]。Nirmal S A等發現龍葵漿果的石油醚提取物顯著改善可樂定導致的小鼠僵住證，抑制牛奶過敏原導致白細胞和嗜酸性粒細胞計數增加，對可樂定導致的肥大細胞脫顆粒現象顯示最大限度的保護作用，揭示其平喘活性[37]。Zakaria Z A等用龍葵葉粉劑在蒸餾水中浸泡72 h后大鼠皮下注射給藥，在扭體實驗、熱板實驗、福爾馬林實驗表現出明顯的鎮痛活性。在角叉菜膠致大鼠足跖腫脹和啤酒酵母所致發熱試驗中顯示明顯的抗炎解熱活性[38]。Yen G C等使用間接致突變劑——苯并a芘（B[a]P）甲基咪唑[4,5-f]喹啉（IQ），直接致突變劑——4-硝基喹啉-N-氧化物（NQNO）誘導鼠傷寒沙門氏菌突變試驗發現龍葵提取物沒有致突變效應反而是抑制突變作用[39]。

2 結語

中藥在預防腫瘤的發生，減輕毒副反應、減少腫瘤復發和轉移、提高腫瘤患者生存質量中有重要作用[40]。現代藥理學發現龍葵有較多的生物活性，且多數集中在抗腫瘤領域。而其抗腫瘤途徑也是多成分多靶點共同參與的。但臨床研究不夠，也缺少以龍葵作為主要組份的藥物劑型，使其應用受到限制。通過文獻整理發現龍葵作為較有前景的中藥材可以從以下幾方面涉及：①龍葵果具有較好的營養成分，國內研究龍葵果具有大量氨基酸、蛋白質、維生素C和B1及微量元素，可考慮將其進一步開發利用。②雖然國內外對龍葵提取物抗腫瘤研究多集中在細胞毒作用，但相比于蟾酥、蜂毒、莪術等傳統中藥其細胞毒作用仍較弱，而其免疫調節作用更令人期待。③龍葵有效成分能抗丙肝病毒，保護肝細胞及抑制肝癌細胞增殖，對于其能不能阻斷“肝炎——肝硬化——肝癌”這一疾病進程有待更深入研究。

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