重視慢性阻塞性肺疾病的早期診斷和早期干預

趙海金 趙文驅 彭顯如

南方醫科大學南方醫院呼吸與危重癥醫學科慢性氣道疾病實驗室（廣州510515）

慢性阻塞性肺疾?。ê喎Q慢阻肺）是一種發病率、致殘率及病死率非常高的慢性呼吸道疾病。因為慢阻肺早期少有癥狀，早期診斷嚴重不足，而一旦病程演變為重度以上，病情往往呈現不可逆轉的特點，帶來嚴重的不良結局。因此尋找慢阻肺早期診斷的有效線索并采取適當干預策略顯得非常有必要。本文重點介紹慢阻肺早期診斷的現狀、病程演變與預后及早期干預策略。

1 慢阻肺流行現狀與早期診斷不足

2018年《柳葉刀》報道我國20歲以上成人慢阻肺大型流行病學數據［1］，研究時期為2012年6月至2015年5月，針對全國10?。▍^市）5萬余名城鄉居民，結果顯示，20歲以上成人慢阻肺患病率為8.6%，40歲以上為13.7%，60歲以上已超過27%。全國總患病人數約為9 990萬。同期《柳葉刀·呼吸病學》也報道了相似的結果［2］，研究調查了66 752名成人，結果顯示，2014-2015年中國40歲以上人群慢阻肺患病率為13.6%，相較2007年慢阻肺患病率8.2%［3］，慢阻肺總人數增長約一倍。全球疾病負擔數據顯示，2016年我國因慢阻肺死亡人數達87.63萬，占我國總死亡人數的9%，占全球慢阻肺死亡總人數的30%，顯示了我國慢阻肺巨大的疾病負擔與嚴峻的防控形勢。

2007年我國流行病學調查數據顯示，慢阻肺中35.3%無任何呼吸道癥狀，只有35.1%的患者曾被確診為肺氣腫、哮喘或慢阻肺，僅6.5%患者曾做過肺功能測試。臨床上很多慢阻肺病人一旦出現癥狀，已經到了慢阻肺的中晚期，尤其是以呼吸困難為主要癥狀的患者，肺功能嚴重程度指標第一秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%）常小于50%才出現明顯的癥狀。新的流調數據也顯示［2］，中度及以上慢阻肺中約2/3患者無咳嗽、咳痰、喘息或呼吸困難等慢性呼吸道癥狀，不足1%患者知曉自己患有慢阻肺，僅5.9%曾接受過肺功能檢查，11.7%接受過相關治療，在不同年齡和性別間差異無顯著性。2015年奧地利學者綜述了來自27個國家共44個地區共計30 874例40歲以上人群，結果發現［3］，平均81.4%的慢阻肺病例存在漏診情況，我國廣州地區慢阻肺漏診率為64.9%。因此，在所有肺部疾病中，慢阻肺稱得上是最“不動聲色”的“殺手”。提示當前我國慢阻肺患者在早期發現和規范診治上存在明顯不足，也凸顯了慢阻肺早期診斷的重要性。

慢阻肺早期診斷不足一方面與患者早期癥狀少有關。另一方面，大多數慢阻肺患者是吸煙者或曾吸煙的中老年人，他們認為這些癥狀是吸煙和機體衰老的直接后果。此外，大眾以及基層醫療工作者對慢阻肺的認知不夠也是導致慢阻肺早期診斷不足的重要原因。再者，很多基層醫療單位未能開展肺功能檢查，這也是導致我國慢阻肺漏診、誤診的重要原因。多因素分析慢阻肺漏診的影響因素發現，男性、年輕、無吸煙史和目前吸煙者、低教育程度、無肺功能檢查史、無呼吸系統癥狀以及輕微的氣流受限與慢阻肺漏診相關。

2 慢阻肺病程演變與預后

慢阻肺以持續性氣流受限為特征，并呈進行性發展，主要表現為呼吸困難或慢性咳嗽、咳痰等。其發病主要是通過持續的氣道炎癥、蛋白酶-抗蛋白酶失衡、氧化應激等機制導致小氣道病變及肺氣腫改變。吸煙是慢阻肺主要的危險因素之一，肺功能正常的長期吸煙者，部分患者可以觀察到氣道壁增厚和肺氣腫征象；2018年8月《柳葉刀·呼吸病學》報道［4］，采用一種新型多分辨率CT成像技術證實，輕度至中度慢阻肺患者的終末細支氣管數量減少約50%。國內學者同樣發現，生物燃料引起的慢阻肺早期表現為更多的小氣道功能障礙［5］。除了氣道結構的改變，早期慢阻肺患者在生理功能上也受到了一定的損害。研究發現，不管是否存在呼吸道癥狀，在輕度慢阻肺患者中，其運動耐量、氣體交換能力可能已受到損害；HARVEY等，肺通氣功能正常的抽煙者，如果其彌散功能下降，3年后患慢阻肺的風險為22%。同樣，不管有無呼吸道癥狀，對于未確診的慢阻肺患者，其急性加重和罹患肺炎的風險都增加。

國內一項前瞻性研究，納入617例，其中438例完成一年隨訪，結果顯示，輕度慢阻肺組FEV1平均下降129 mL，顯著高于高危人群的30 mL［6］。UPLIFT研究為4年噻托溴銨治療慢阻肺的隨機對照研究，總共納入來自全球37個國家的5 993例慢阻肺患者，其中46%為GOLD 2級，結果顯示，GOLD 2級FEV1年下降率為49 mL/年，GOLD 3級、GOLD 4級FEV1年下降率分別為38 mL/年和23 mL/年，表明早期慢阻肺患者FEV1下降較中晚期更為迅猛，提示慢阻肺越早期進行干預，獲益更大。

隨著病情進一步發展，慢阻肺患者肺功能不斷下降，活動耐力逐漸變差，可導致慢性呼吸衰竭、肺源性心臟病，最終引起死亡。GOLD 2018指出，慢阻肺急性加重住院治療的患者中約50%的患者在5年內死亡。提示慢阻肺需引起臨床足夠重視，以便更早地診斷并進行干預。

3 慢阻肺早防早治策略

慢阻肺早防早治的前提在于早期診斷。首先必須建立適合基層的慢阻肺防控體系，讓基層醫療衛生機構成為慢阻肺早篩早診的主戰場。政府及管理部門需要在社會上對慢阻肺進行大力宣傳教育，對基層醫生進行專科培訓，增強其對慢阻肺的全面認識，掌握慢阻肺的流行現狀及漏診、誤診情況，從思想上認識到早診、早治的重要性。

在基層醫院大力推廣肺功能檢查規范化建設。近年來鐘南山院士倡導的“像量血壓一樣檢查肺功能”項目正在全國推廣，也取得明顯的成效，但離肺功能檢查普及仍有較大的差距。另外國家將肺功能納入普通體檢項目也將是一項非常重要的措施。針對目前肺功能未能完全普及的情況下，呼氣峰流速（PEF）篩查可能是一項易行的方法。PEF儀相對便宜，操作方便，能夠反映氣道的通暢性。研究表明，以PEF 80%為切點，對慢阻肺篩查的敏感性為76.8%，特異性為83.8%；以60%為切點，篩選的敏感性為40.6%，特異性為98%；同時智能化簡易肺功能設備（如呼吸家）也可能成為基層醫院慢阻肺初篩的重要手段。

基層單位及三甲醫院同樣需重視對慢阻肺高危人群篩查。臨床需重視慢性呼吸道癥狀出現；對長期抽煙者、長期接觸粉塵或有生物燃料如柴草、木頭、木炭、莊稼桿暴露史，有慢性呼吸道疾病家族病史者，需及時或更早地進行肺功能等相關檢查；廣州呼吸健康研究院周天民教授等研究證明7項指標問卷（問題包括年齡、BMI、吸煙包年、呼吸困難、咳嗽、呼吸系統疾病家族史、烹飪中生物燃料的暴露）是一種簡單有效的篩查工具。此問卷的篩查慢阻肺敏感性為60.6%，特異性為85.2%。當考慮為高風險人群時，基層單位無肺功能檢查條件時需推薦到上級單位做進一步評估。

非呼吸專科醫務人員同樣需重視這些高危人群。特別需提醒的是，臨床上不要認為慢阻肺只發生在抽煙者，大型流行病學調查發現［7］，我國非抽煙者慢性氣流受限的患病率女性為4.0%，男性為5.1%，而且發現這與低社會經濟地位、肺結核病史及農村地區有關。同時需特別注意胸片檢查不能作為慢阻肺早期篩查的指標，因為多數早期慢阻肺患者胸片未能顯示明顯異常。臨床也注意到很多人在健康體查時胸部CT提示有肺氣腫，這往往是早期發現慢阻肺的重要線索，需進一步檢查確診。

對于早期慢阻肺的治療，首先是避免煙霧等危險因素的暴露。這需要有效的健康教育，以增加患者對該病的認識，促進其在治療上的積極配合。研究表明，早期戒煙可使肺活量下降的速度減慢，咳嗽咳痰的癥狀均可有所逆轉；早期慢阻肺患者戒煙5年后能改善FEV1進一步下降。因此對香煙依賴的慢阻肺患者，戒煙困難時應囑患者到戒煙專科就診。慢阻肺患者的家屬若抽煙也需要戒煙，減少誘惑。在中國，基于社區的干預措施非常適合慢阻肺的管理和預防。周玉民教授等在社區中實施了完整的管理策略，包括系統性健康教育，強化和個體化干預，治療和康復，結果顯示這可以顯著改善慢阻肺的結局。而對于部分職業暴露或生活環境為主要危險因素的患者，也建議其盡量避免或減少暴露。9年的隨訪顯示［8］，農戶改善爐灶和安裝排風扇后，顯著降低了室內空氣污染物（如二氧化硫、一氧化碳）的濃度，同時伴有肺功能下降減慢，并且慢阻肺患病率下降。

早期慢阻肺的藥物治療。2017年《新英格蘭醫學雜志》發表我國學者重要研究成果，首次報道經兩年長效抗膽堿受體藥物（噻托溴銨）干預輕度慢阻肺，可有效提高患者肺功能，改善生活質量和減少急性加重，同時觀察到了肺功能下降的速率有所減緩［9］，支持慢阻肺可能從早期藥物干預中獲益。

輕度慢阻肺同樣需長期規范管理。慢阻肺作為慢性疾病已被納入國家慢病監測體系，需要進行長期的隨訪跟蹤，監測疾病的發展。肺功能的改變是監測患者病情變化的重要手段。另外，各種癥狀評估問卷（如CAT，mMRC評分等）也是病情評估的有效手段。在長期的管理中，治療依從性值得臨床醫生的關注，有調查發現，在慢阻肺患者中，約45%的患者會在自我感覺良好時自行停藥，提示臨床醫生做好宣教的同時也要做好隨訪。

4 展望

慢阻肺給社會及患者帶來沉重的負擔，隨著醫療水平的不斷進步，治療的目標應從減輕癥狀及避免急性發作轉為早期診斷、早期干預，阻斷疾病早期的病理進展。在早期診斷方面，應盡快建立適合基層醫院的慢阻肺篩查方法，推廣肺功能檢查，提高基層醫院對慢阻肺診斷水平；不同級層的醫療機構均需重視對高危險人群的篩選。在治療方面注重健康教育，積極倡議戒煙活動，回避各種危險因素，通過網絡媒體讓大眾更積極參與慢阻肺的早診早治，建立適合我國國情的基于社區的綜合干預策略。另外，早期慢阻肺診療方面仍處于起步階段，在很多問題上都缺乏理論指導，比如早期慢阻肺的確切定義、風險因素與病理演變過程與預后關聯、表型區分以及藥物如何選擇及確切療程，均需要大型臨床研究來闡明；在當前政府支持下呼吸醫聯體正逐漸形成，基于信息網絡、大數據平臺正在建立，期待我國更多的基于大樣本的循證醫學證據，促進我國慢阻肺的早防早治。