抑郁癥功能磁共振成像腦網絡研究進展

張琪，王濱

抑郁癥是一種綜合了多種臨床特征的常見精神障礙疾病。嚴重者甚至有自殺念頭或行為，是目前臨床上最常見的精神疾病之一[1-2]。近年來，國內外研究者從各個角度、采用多種方法對抑郁癥患者的腦結構和功能開展了大量的研究，這些研究成果對理解抑郁癥的病理生理機制中起著重要作用，并為抑郁癥早期診斷和治療提供了重要依據。

1 腦網絡的概念

大腦掌管著人類多種高級活動，大腦不同腦區之間的拓撲結構構成了復雜的腦網絡。近幾年的腦網絡發展中，復雜腦網絡的研究和應用受到了越來越多研究者的青睞[3]。運用相應的計算機算法對抑郁癥患者進行腦結構和功能分析，已經成為一個主要的研究方向。

近年來一些研究學者探索了部分具有一定功能的動態腦網絡，因此，腦網絡被分為結構網絡和功能網絡，腦結構網絡是利用結構磁共振成像獲得腦區間灰質形態學相關的研究，利用擴散張量成像通過纖維追蹤，從而獲得腦區間的白質纖維連接信息。功能網絡是腦動態活動的直觀描述，主要分為功能連接(functional connectivity，FC)和效應連接(effective connectivity，EC)兩大部分，其中功能連接是指不同腦區間連接上的功能差異，而效應連接則是指不同腦區間彼此的相互作用。隨著研究的深入，研究者不僅發現腦功能網絡伴隨個體差異的變化而變化，而且腦功能網絡的差異在親屬之間存在著相應的遺傳特性[4]。

2 抑郁癥的磁共振結構腦網絡研究

目前，通過結構磁共振成像(structural magnetic resonance imaging，sMRI)和擴散磁共振成像(diffusion magnetic resonance imaging，dMRI)等成像技術來實現腦結構網絡的研究是最常用的方法。

2.1 基于體素形態學測量的結構腦網絡研究

基于體素的形態學測量(voxel based morphometry，VBM)是一種多效的分析技術，用來分析腦內相應解剖結構的差異，是一種新的評價方法[5]。VBM對抑郁癥患者腦結構網絡的研究旨在探討抑郁癥患者腦灰質的相關性變化及可能的病理生理改變機制，對抑郁癥的早期診斷和治療有重要幫助。重度抑郁癥患者的VBM研究發現前扣帶、背外側和背內側前額葉的灰質體積顯著減少[6]。Goodkind等[7]對抑郁癥等多種精神疾病的VBM研究顯示，多數精神疾病的灰質萎縮集中在背側前扣帶回和雙側的島葉，其中抑郁癥患者的灰質萎縮更集中于海馬的前部和杏仁核。綜上，在抑郁癥患者的灰質結構研究中，均發現海馬、杏仁核等腦區的灰質減少，這與抑郁癥患者的行為異常和情緒變化等臨床表現相關，并且臨床表現的變化與腦區的灰質變化相關，進一步揭示了VBM在研究腦結構網絡方面的價值。

2.2 基于擴散張量成像的結構腦網絡研究

擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是從不同方向在活體組織內對水分子的擴散進行量化的研究方式，也是一種大腦結構的成像方法。DTI能有效地觀察和追蹤腦白質纖維束和腦認知功能的變化，研究表明抑郁癥患者大腦半球間功能協調異常，與此相關的胼胝體等解剖結構被發現存在異常，這可能直接影響大腦半球間的協調和腦功能的整合[7-8]。研究發現[9]，在具有自殺傾向的抑郁癥患者中，額葉和丘腦都存在著顯著的白質異常，并且部分腦區之間的異常連接對抑郁癥的臨床分組起到了重要作用。研究還發現抑郁癥臨床癥狀的變化程度與丘腦的部分各向異性(fractional anisotropy，FA)值呈線性關系[10]。目前，對于DTI的結構腦網絡研究多數為老年抑郁癥受試，因此年齡是影響腦白質變化的重要因素，排除年齡因素后，青少年重性抑郁癥患者的研究發現額葉和顳葉區域的白質存在異常，并且復發性抑郁癥患者的扣帶回區域的FA值較首發性抑郁癥患者較低[11]。基于抑郁癥腦網絡DTI的研究方法有助于了解全腦拓撲網絡結構的改變，如以全腦纖維束作為邊，分析發現了小世界特性[11]，而利用DTI白質纖維跟蹤的方法則驗證了小世界特性[12]。這些研究發現的腦白質纖維束的異常以及各個腦區結構功能的改變反映了抑郁癥患者腦結構網絡異常的生理病理機制。

2.3 基于sMRI的腦網絡研究

基于sMRI的腦網絡研究是利用一系列相關腦區的數據來構建腦網絡，利用先驗模板劃分的腦區定義網絡節點，再利用sMRI獲得的形態學數據如腦灰質密度、體積、皮質厚度等或利用dMRI獲得的不同腦區的纖維束定義網絡的邊，目的是探索相同個體或不同個體腦區之間在結構上的相關性。抑郁癥患者的腦結構網絡研究發現，部分腦區灰質的平均聚類系數下降，提示腦結構網絡局部連接下降，從而導致腦網絡效率降低[13]。晚發性抑郁癥患者腦結構網絡與健康對照組相比，部分腦區灰質結構網絡的平均路徑長度以及“小世界”屬性值無明顯變化，但在部分腦結構網絡中，節點的中心性下降并且一部分節點的分布有明顯變化[13]。由此可知，抑郁癥患者的腦結構網絡拓撲屬性的異常主要發生在局部區域，而并非全部腦區。

3 抑郁癥的磁共振功能腦網絡研究

在大腦功能磁共振成像研究中發現，無論是靜息狀態或任務狀態下，大腦各個腦區的功能活動呈現出高度的一致性及相關性，這種具有高度一致性及相關性的各個腦區構成了大尺度功能網絡，各個網絡之間的協調合作是正常認知活動的基礎[14]。研究表明，默認網絡、凸顯網絡與中央執行網絡是大腦最核心的三大網絡，三者之間的動態交互作用保證了腦內各種認知任務的順利完成[15]。

3.1 抑郁癥的默認網絡研究

大腦默認網絡(default mode network，DMN)主要包括扣帶回、前額葉和頂葉皮層等幾個腦區[16]。隨著功能磁共振研究的深入和技術的成熟，研究者探測到越來越多的腦網絡，有多項研究表明抑郁癥患者的DMN功能活動存在異常[17]。例如有研究發現患者DMN后部子網絡與尾狀核、前扣帶回等腦區之間的功能連接顯著減少[18-19]。另有研究發現老年晚發性抑郁癥患者的尾狀核頭部與DMN內的多個腦區的功能連接減少，由此說明抑郁癥不是單純的由局部腦區的異常所致，很可能是由腦網絡的功能異常而導致的[20]。還有研究表明，首發未用藥的抑郁癥患者DMN后部的后扣帶回或楔前葉與其他腦區的功能連接顯著減少[21]。也有研究者認為抑郁癥的發病過程是由靜息態下皮層-邊緣系統和DMN之間的功能連接異常所導致的[22]。許多研究發現抑郁癥患者靜息狀態下DMN主觀的活動性明顯增高[23-24]，但在任務狀態下，某些腦區的活動卻被明顯抑制，即在任務狀態下DMN的反應活性下降，這有助于大腦將默認狀態轉化為應激狀態，更快速地處理相應的情緒和認知等任務[25]。因此，現有研究歸納發現靜息狀態下抑郁癥患者較正常人DMN前部和后部子網絡內部的功能連接均增加。

3.2 抑郁癥的凸顯網絡研究

大腦凸顯網絡(salience network，SN)主要包括額葉-島葉皮層、背側前扣帶回、杏仁核和顳極等幾個腦區，具有整合和提取信息的能力[26]。從局部腦區看，雖然在不同的研究中發現抑郁癥患者的節點屬性部分升高部分卻降低，但從整體上來說，無論是在結構亦或功能方面，出現異常的腦區都集中在島葉、額葉、內側顳葉以及皮質下核團等核心腦區[27]。據報道[28]，凸顯網絡控制默認網絡與中央執行網絡之間的轉化，先由島葉探測外部的刺激信號，之后再將接收的刺激信號經島葉轉換成控制信號，然后將控制信號經過各個腦區間的網絡連接傳送至中央執行網絡，中央執行網絡接收到控制信號從而參與并增強部分腦區的認知活動；與此同時，默認網絡接收控制信號后從而降低了部分腦區的活動。當凸顯網絡與默認網絡之間的功能連接增強時，默認網絡與中央執行網絡間的功能連接則相應減弱[29]。綜上可知，凸顯網絡與默認網絡、中央執行網絡關系密切并對默認網絡起到一定的調節作用，從而控制默認網絡和中央執行網絡間的轉化。因此抑郁癥患者的信息整合及主觀轉化能力的降低與凸顯網絡的異常密切相關。

3.3 抑郁癥的中央執行網絡研究

中央執行網絡(cognitive control network，CCN)又稱中央控制網絡等，主要包括前額葉、后頂葉等部分皮層[30-31]。廣義上來講，中央執行網絡多用于大腦的認知行為活動及處理加工相關的認知情緒。當中央執行網絡進行對記憶和工作等相關調節時，額葉和頂葉的腦區活動增強。CCN的損傷主要是背外側前額葉皮質活性降低，尤其是在任務狀態下，這使得邊緣系統中杏仁核的活性增強，有學者認為造成這種現象的原因與抑郁狀態下前額葉皮質功能低下有關[32]。研究表明抑郁癥患者的中央執行網絡在抑郁發作狀態下角回及中央后回的功能連接是增強的，但是有些腦區的功能連接也是減弱的，例如顳中回、楔前葉等[33]。此外，抑郁癥患者眶前回與前扣帶回、小腦、楔前葉等腦區的功能連接降低，與前額葉、大腦皮層運動區等腦區的功能連接增高，有學者認為造成這種功能連接的差異可能與中央執行網絡在處理和加工部分認知活動中的方法和機制有關[34]。抑郁癥患者CCN各個腦區活性的差異及功能連接的變化在不同的研究狀態下是不同的，在靜息狀態下CCN功能連接增強，反之，在任務狀態下CCN功能連接減弱[29-34]。由于導致任務狀態下與靜息狀態下功能活動差異的原因和機制尚不明確，且目前關于CCN的研究較少，因此靜息狀態下與任務狀態下CCN的研究結果是否存在確切差異，其結果還有待進一步提高和證實。

4 小結和展望

綜上所述，抑郁癥的發生、發展與多個腦區的組織結構和功能變化密切相關，例如前額葉、前扣帶、海馬等。目前，磁共振腦網絡研究方法也已經得到了國內外研究人員的高度重視，運用腦網絡相應的計算方法能夠敏感地檢測到這些異常的腦結構區域，從而更全面地理解抑郁癥的病理生理機制。與此同時，未來抑郁癥的腦網絡研究還需發展以下幾點。首先，抑郁癥的腦網絡研究樣本數量普遍較小，使部分研究的結果并不一致，因此建立大樣本的抑郁癥數據庫將有助于獲得更加精準的研究結果，加深對抑郁癥發病機制的理解。另外，抑郁癥4種不同的生物學亞型在腦網絡差異方面的研究仍處在初級階段，因此利用客觀的生物學方法確定腦網絡的異常模式，將有助于精神疾病更加準確地分型，從而進一步明確治療方法。其次，抑郁癥的腦網絡研究應聯合影像遺傳學做更深層次的研究，不同類型的抑郁癥患者大腦功能和結構的改變是不同的，而影像遺傳學則可以更加深入地探討遺傳與環境因素在抑郁癥腦網絡改變中的作用。最后，將腦網絡與神經生物學相結合，運用多種磁共振成像技術探討抑郁癥與其他精神疾病之間的關系，這對抑郁癥及其他精神疾病的定義及診斷治療具有重大幫助。

參考文獻 [References]

[1]Chen JH, Yao ZJ. Research progress of complex brain network theory based on graph theory in depression. J Clin Psychiatry, 2016,26(4): 272-274.陳建淮, 姚志劍. 基于圖論的復雜腦網絡理論在抑郁癥中的研究進展. 臨床精神醫學雜志, 2016, 26(4): 272-274.

[2]Xia MR, He Y. The application of multimodal brain magnetic resonance imaging method in depression research. Chin J Psychiatry,2016, 49(4): 255-260.夏明睿, 賀永. 多模態腦磁共振成像計算方法在抑郁癥研究中的應用進展. 中華精神科雜志, 2016, 49(4): 255-260.

[3]Humphries MD, Gurney K, Prescott TJ. The brainstem reticular formation is a small world, not scale-free, network. Proc Biol Sci,2006, 273(1585): 503-511.

[4]van den Heuvel MP, van Soelen IL, Stam CJ, et al. Genetic control of functional brain network efficiency in children. Eur Neuropsychopharmacol, 2013, 23(1): 19-23.

[5]Fang JF, Li XR, Wang B, et al. The application of VBM joint ReHo in evaluating depression brain function and the structural abnormality. Guangdong Med, 2015, 36(14): 2167-2171.房俊芳, 李旭日, 王濱, 等. VBM 聯合ReHo在評價抑郁癥腦功能及結構異常中的應用. 廣東醫學, 2015, 36(14): 2167-2171.

[6]Zhao YJ, Du MY, Huang XQ, et al. Brain grey matter abnormalities in medication-free patients with major depressive disorder: a metaanalysis. Psychol Med, 2014, 44(14): 2927-2937.

[7]Goodkind M, Eickhoff SB, Oathes DJ, et al. Identification of a common neurobiological substrate for mental illness. JAMA Psychiatry, 2015, 72(4): 305-315.

[8]Xu K, Jing W, Ren L, et al. Impaired interhemispheric connectivity in medicationnaive patients with major depressive disorder. Psychiatry Neurosci, 2013, 38(1): 43-48.

[9]Jia ZY, Huang XQ, Wu QZ, et al. High-field magnetic resonance imaging of suicidality in patients with major depressive disorder. Am J Psychiatry, 2010, 167(11): 1381-1390.

[10]Taylor WD, Mac Fall JR, Boyd B, et al. One year change in anterior cingulate cortex white matter microstructure: relationship with latelife depression outcomes. Am J Geriatr Psychiatry, 2011, 19(1): 43-52.

[11]Singh MK, Kesler SR, Hadi Hosseini SM, et al. Anomalous gray matter structural networks in major depressive disorder. Biological psychiatry, 2013, 74(10): 777-785.

[12]Ryan KA, Hsu DT, Welsh RC, et al. Decoupling of the amygdala to other salience network regions in adolescent-onset recurrent major depressive disorder. Psychol Med, 2016, 46(5): 1055-1067.

[13]Korgaonkar MS, Fornito A, Williams LM, et al. Abnormal structural networks characterize major depressive disorder: a connectome analysis. Biol Psychiatry, 2014, 76(7): 567-574.

[14]Lim HK, Jung WS, Aizenstein HJ. Aberrant topographical organization in gray matter structural network in late life depression:a graph theoretical analysis. Int Psychogeriatr, 2013, 25(12):1929-1940.

[15]Menon V. Large-scale brain network and psychopathology: a unifying triple network model. Trends Cogn Sci, 2011, 15(10):483-506.

[16]Kaiser RH, Andrews-Hanna JR, Wager TD, et al. Large-scale network dysfunction in major depressive disorder: A meta-analysis of resting-state functional connectivity. JAMA Psychiatry, 2015, 72(6):603-611.

[17]van den Heuvel MP, Stam CJ, Boersma M, et al. Small-world and scale-free organization of voxel-based resting-state functional connectivity in the human brain. Neuroimage, 2008, 43(3): 528-539.

[18]Zhu X, Wang X, Xiao J, et al. Evidence of a dissociation pattern in resting-state default mode networkconnectivity in first-episode,treatment-naive major depression patients. Biol Psychiatry, 2012,71(7): 611-617.

[19]Wang L, Hermens DF, Hickie IB. A systematic review of restingstate functional-MRI studies in major depression. J Affect Disord,2012, 142(1-3): 6-12.

[20]Grimm S, Boesiger P, Beck J, et al. Altered negative BOLD responses in the default-mode network during emotion processing in depressed subjects. Neuropsychopharmacology, 2009, 34(4):932-943.

[21]Sikora M, Heffernan J, Avery ET, et al. Salience network functional connectivity predicts placebo effects in major depression. Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging, 2016, 1(1): 68-76.

[22]Chen JJ, Liu JR, Wei X, et al. An independent component analysis of the abnormal brain manifest network of heroin addicts. Chin J Magn Reson Imaging, 2017, 8(2): 100-104.陳佳杰, 劉潔榮, 魏璇, 等. 海洛因成癮者大腦突顯性網絡異常的獨立成分分析. 磁共振成像, 2017, 8(2): 100-104.

[23]Manoliu A, Meng C, Brandl F, et al. Insular dysfunction within the salience network is associated with severity of symptoms and aberrant inter-network connectivity in major depressive disorder.Frontiers in Human Neuroscience, 2013, 7(2): 930.

[24]Corbetta M. Control of goal-directed and stimulus-driven attention in the brain. Nat Rev Neurosci, 2002, 3(3): 201-215.

[25]Rogers MA, Kasai K, Koji M, et al. Executive and prefrontal dysfunction in unipolar depression: a review of neuropsychological and imaging evidence. Neuroscience Res, 2004, 50(1): 1-11.

[26]Zhu JJ, Peng DH, Jiang KD, et al. Advances in the application of brain networks in depression. Chin J Nerv Ment Dis, 2011, 37(12):760-763.朱俊娟, 彭代輝, 江開達, 等. 腦網絡在抑郁癥中的應用研究進展.中國神經精神疾病雜志, 2011, 37(12): 760-763.

[27]Frodl T, Bokde AL, Scheuerecker J, et al. Functional connectivity bias of the orbitofrontal cortex in drug-free patients with major depression. Biol Psychiatry, 2010, 67(2): 161-167.

[28]Li SY, Zhu Y, Wang YL, et al. Dysfunctional resting-state connectivity of default mode network in adolescent patients with first-episode drug-naive major depressive disorder. Natl Med J China,2017, 97(45): 3538-3542.

[29]Hama S, Yamashita H, Yamawaki S, et al. Post-stroke depression and apathy: Interactions between functional recovery, lesion location, and emotional response. Psychogeriatrics, 2011, 11(1): 68-76.

[30]Cieri F, Esposito R, Cera N, et al. Late-life depression: Modifications of brain resting state activity. J Geriatr Psychiatry Neurol, 2017,30(3): 140-150.

[31]Zhu XL, Yuan FL. The default network internal function connection study based on regional depression. Chin J Clin Psychol, 2016,24(2): 218-220, 212.朱雪玲, 袁福來. 基于區域的抑郁癥默認網絡內部功能連接研究.中國臨床心理學雜志, 2016, 24(2): 218-220, 212.

[32]Li L, Li B, Bai Y, et al. Abnormal resting state effective connectivity within the default mode network in major depressive disorder: A spectral dynamic causal modeling study. Brain and Behavior, 2017,7(7): e00732.

[33]Rodríguez-Cano E, Alonso-Lana S, Sarró S, et al. Differential failure to deactivate the default mode network in unipolar and bipolar depression. Bipolar Disord, 2017, 19(5): 386-395.

[34]Dutta A, McKie S, Deakin JF. Resting state networks in major depressive disorder. Psychiatry Res, 2014, 224(3): 139-151.