甲狀旁腺激素水平變化與學(xué)習(xí)記憶功能關(guān)系的研究進(jìn)展

原 超，朱建華

學(xué)習(xí)記憶功能是人腦的高級(jí)功能，體內(nèi)的多種激素可通過(guò)不同的機(jī)制影響學(xué)習(xí)記憶功能。該文就甲狀旁腺激素水平改變對(duì)認(rèn)知功能影響進(jìn)行歸納總結(jié)，以期對(duì)甲狀旁腺疾病的治療及認(rèn)知功能改善提供參考和思路。

1　甲狀旁腺激素及其受體

甲狀旁腺激素 （parathyroid hormone，PTH），是人體甲狀旁腺合成和分泌、具有84個(gè)氨基酸殘基的肽類激素，其分子量約為9000。主要作用于骨骼、腎臟。其生物學(xué)作用主要表現(xiàn)為調(diào)節(jié)血鈣水平，增加血液中的鈣離子濃度，同時(shí)還可以降低血磷。正常人血漿中PTH的濃度約為10～50 ng/L，半衰期為20～30 min。PTH主要經(jīng)過(guò)肝臟水解滅活，其代謝終產(chǎn)物大部分經(jīng)腎臟排出體外。甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白（parathyroid hormone-related protein，PTHrP），是近些年從鱗狀上皮癌伴發(fā)高血鈣的患者癌組織以及皮膚、乳腺或胎兒甲狀旁腺正常組織中分離出一種在化學(xué)結(jié)構(gòu)與PTH相類似的肽。

近些年，通過(guò)對(duì)PTH的分子生物學(xué)的研究，筆者對(duì)其影響人體功能的機(jī)制有了較全面的理解。作為一種人體自身合成的多肽類激素，甲狀旁腺激素主要是通過(guò)與其特異性受體結(jié)合來(lái)發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。目前，在PTH的靶細(xì)胞上人們發(fā)現(xiàn)三種甲狀旁腺激素受體，即PTHr1；PTHr2；PTHrP。其中可與PTH和PTHrP結(jié)合的PTH/PTHrP受體最為重要。PTH主要通過(guò)兩條信號(hào)途徑發(fā)揮生物學(xué)作用，即環(huán)磷酸腺苷（Cyclic Adenosine monophosphate，cAMP）途徑和磷脂酶C （Phospholipase C，PLC）途徑。與PTH結(jié)合后，PTH受體通過(guò)與其相耦聯(lián)的Gs蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)cAMP增加；另外也可通過(guò) Gp 糖蛋白（glycoprotein，Gp）激活 PLC，再經(jīng)甘油二酯（Diacylglycerol，DG）激活蛋白激酶C和肌醇三磷酸（IP3）IP3，IP3能夠促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+庫(kù)釋放Ca2+，引起胞內(nèi)游離Ca2+濃度瞬間增加，從而發(fā)揮作用。

2　維生素D和鈣對(duì)學(xué)習(xí)記憶的影響

維生素D和鈣與甲狀旁腺激素的功能密切相關(guān)。維生素D3（VD3）又稱鈣化醇，長(zhǎng)期以來(lái)一直被列入維生素類。皮膚內(nèi)的7-脫氫膽固醇在紫外線照射下轉(zhuǎn)化為VD3，后者在肝臟內(nèi)進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為25-羥VD3，再經(jīng)過(guò)腎臟轉(zhuǎn)變?yōu)?1，25-二羥 VD3，才具有生理活性。一系列研究已證明VD3是在機(jī)體內(nèi)生成的，并且經(jīng)血液循環(huán)作用于遠(yuǎn)端靶器官，具有精確的調(diào)節(jié)機(jī)制，故現(xiàn)在也有人將其列為激素類。1，25-二羥VD3的生理功能主要是促進(jìn)小腸對(duì)鈣、磷的吸收，以及骨鈣動(dòng)員和骨鈣沉積雙重作用。研究表明：25-羥VD3、血鈣、血磷、PTH均是認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［1］。在人類大腦中廣泛存在著甲狀旁腺激素受體，甲狀旁腺激素可以通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，在認(rèn)知功能實(shí)現(xiàn)和癡呆防治中發(fā)揮著重要的作用［2］。PTH通過(guò)其相關(guān)蛋白質(zhì)抑制鈣通道活動(dòng)可能有助于維持正常神經(jīng)功能。甲狀旁腺激素還能通過(guò)促進(jìn)維生素D向其活性形式的轉(zhuǎn)換來(lái)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)的作用。

甲狀旁腺激素調(diào)控的鈣和維生素D對(duì)認(rèn)知功能障礙以及癡呆有重要影響［3-9］，而且大腦中的鈣沉積還與大腦皮質(zhì)前額部位損傷引起的癡呆有關(guān)。對(duì)于大多數(shù)老年人而言，血清中羥基維生素D濃度與認(rèn)知能力有一定的相關(guān)性，在一定范圍呈現(xiàn)出正相關(guān)關(guān)系。血清高維生素D含量的狀態(tài)對(duì)中年和老年人的言語(yǔ)情節(jié)記憶有積極的影響［10］。此外，有關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺激素與維生素D的水平相關(guān)，既調(diào)節(jié)鈣含量，又通過(guò)反饋回路調(diào)控降低血清維生素D水平、增加甲狀旁腺激素水平。長(zhǎng)期的維生素D缺乏，可能誘發(fā)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)和認(rèn)知功能減退，使阿爾茨海默病發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)增加［11］。當(dāng)25-羥VD3水平過(guò)低時(shí)還會(huì)導(dǎo)致低鈣血癥，低鈣的血液環(huán)境又促使神經(jīng)和肌肉的應(yīng)激性增加，從而使甲狀腺素升高，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)傳遞功能受到阻礙，進(jìn)而影響大腦神經(jīng)元的學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知功能。當(dāng)大腦中游離鈣蓄積，就可能干擾中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)傳遞，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。

3　高甲狀旁腺激素對(duì)認(rèn)知功能的影響

有研究表明，低血鈣、高血磷、活性維生素D合成和分泌減少等因素可共同刺激甲狀旁腺分泌過(guò)度PTH，還可以引發(fā)多系統(tǒng)損害，其中包括影響患者的認(rèn)知功能。患者血PTH水平異常增高可引起患者認(rèn)知功能的下降［1］，而且PTH升高可能會(huì)先于學(xué)習(xí)記憶能力的下降以及認(rèn)知功能的減退［12］。流行病學(xué)調(diào)查也顯示，原發(fā)或繼發(fā)性的甲狀旁腺激素增高都可以引發(fā)學(xué)習(xí)記憶能力的損傷［13］。PTH的分泌過(guò)于旺盛引起的神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙可能與鈣磷代謝紊亂有關(guān)，此時(shí)成骨與破骨的平衡打破，破骨作用占優(yōu)勢(shì)，長(zhǎng)期下去會(huì)引起骨鈣質(zhì)丟失，血鈣量過(guò)高，可降低細(xì)胞、神經(jīng)和肌肉的興奮性、使患者出現(xiàn)學(xué)習(xí)記憶能力下降、淡漠、嗜睡、意識(shí)嚴(yán)重障礙等認(rèn)知功能受損的臨床表現(xiàn)［14，15］。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者通過(guò)手術(shù)治療后PTH降低，患者的記憶力以及注意力也可明顯改善［13，16］，進(jìn)一步證實(shí) PTH 過(guò)度分泌對(duì)認(rèn)知功能的影響。

慢性腎臟疾病在血液透析過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)甲狀旁腺激素水平升高、鈣磷代謝紊亂，進(jìn)而影響認(rèn)知功能。通過(guò)對(duì)尿毒癥患者使用兩種不同的血液凈化方式透析效果對(duì)比觀察發(fā)現(xiàn)，高通量的血液透析方式對(duì)甲狀旁腺激素和血磷有較好的清除效果，對(duì)認(rèn)知功能的改善更顯著［17］。其主要機(jī)制包括有效降低血液甲狀旁腺激素含量并改善機(jī)體鈣磷代謝。反觀維持性血液透析（MHD）對(duì)甲狀旁腺激素和血磷的清除效果較差，治療3個(gè)月以上患者血液PTH水平的升高，患者抑郁和焦慮的發(fā)生率也隨之升高，學(xué)習(xí)記憶能力下降，生活質(zhì)量降低［18］。

所以積極降低升高的PTH水平是改善患者的認(rèn)知功能的重要手段。因?yàn)榈外}、高磷、低25-羥VD3水平和高PTH均為認(rèn)知功能下降的獨(dú)立性危險(xiǎn)因素，因而糾正鈣磷代謝紊亂、補(bǔ)充維生素D并積極治療原發(fā)疾病有助于保護(hù)大腦認(rèn)知功能。

4　低甲狀旁腺疾病對(duì)神經(jīng)功能的影響

值得注意的是甲狀旁腺功能減退時(shí)，大腦學(xué)習(xí)記憶功能障礙的概率也會(huì)明顯增加，語(yǔ)言和視覺(jué)記憶、空間視覺(jué)能力都有所降低［19］。PTH的分泌不足，常見(jiàn)于甲狀旁腺激素減低、甲狀腺功能亢進(jìn)、非PTH依賴性高鈣血癥和結(jié)節(jié)病等。其機(jī)制可能是腎臟的磷酸鹽排泄量減少，磷酸鈣沉積于骨，血鈣濃度下降。血鈣的濃度下降過(guò)多會(huì)導(dǎo)致肌肉神經(jīng)接合處的收縮、松弛反應(yīng)消失、肌肉痙攣及手足抽搐。甲狀旁腺功能減退時(shí)血磷含量會(huì)有一定升高，可引發(fā)軟組織甚至大腦中鈣沉積，形成多發(fā)、對(duì)稱性異位鈣化，好發(fā)于基底核區(qū)、丘腦、小腦齒狀核、雙側(cè)額頂葉［20］，影響神經(jīng)功能。

綜上所述，甲狀旁腺激素除了能對(duì)鈣磷代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)之外，還會(huì)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的功能，特別是學(xué)習(xí)記憶功能造成影響。甲狀旁腺激素引起的學(xué)習(xí)記憶功能障礙，特別是以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)癥狀的甲狀旁腺功能亢進(jìn)往往容易被忽視，需要引起足夠的重視，通過(guò)CT、血PTH、血磷、血鈣等檢測(cè)可以得到及時(shí)確診和治療。作為影響認(rèn)知功能的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，甲狀旁腺激素過(guò)高或過(guò)低都會(huì)對(duì)大腦的學(xué)習(xí)記憶功能產(chǎn)生負(fù)性影響，但對(duì)于其影響的機(jī)制目前還不清楚，三種受體在腦內(nèi)如何分布？不同受體之間作用是協(xié)同還是拮抗？受體如何影響神經(jīng)元鈣化等，都需要進(jìn)行進(jìn)一步深入研究。

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