遲發型甲基丙二酸血癥22例

王賞 劉艷茹 胡文濤 劉宇 彭濤 盧宏

鄭州大學第一附屬醫院神經內科（鄭州450052）

甲基丙二酸血癥（methylmalonic acidemia，MMA）是先天性有機酸代謝異常性疾病，目前定義發病年齡＞l歲為遲發型［1-3］。既往報道早發型多見，近年來臨床表現異質的遲發型患者明顯增多，但缺乏大樣本量的分析。現總結我院的22例遲發型患者資料，并結合最常見的鈷胺素C（cobalamin C，cblC）型［4］分析其臨床及影像特點以指導診治。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧性分析2012年4月至2017年4月于我院就診的MMA患者，共檢出22例患者符合入組條件。1.2入組標準（1）發病年齡＞1歲；（2）符合MMA的診斷標準［5］。

1.3方法收集患者臨床表現、實驗室檢查結果、頭顱MRI結果和神經電生理檢查結果。

2 結果

共檢出22例患者，男12例，女10例，男女比例1.2。確診年齡1歲2個月～35歲，中位起病年齡7歲。6例從發病至確診耗時約7.16年，最長達18年。

2.1臨床表現8例患者發病年齡較小，從1歲2個月～4歲，3例為單純MMA，多表現為發熱、嘔吐、酸中毒、脫水；5例伴高同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）血癥；此 8例預后相對差，1例患者死亡。14例4歲后發病，多以肢體無力、步態及精神障礙等神經系統表現起病，13例病程中有雙下肢無力、步態障礙、肌張力增高；1例以左下肢疼痛、腫脹首發，后有步態障礙；6例有遺尿癥狀；6例有精神紊亂；11例存在認知障礙（余3例智能未受損者癥狀輕）。1例患者突發構音不清、失語，2 d后言語功能逐漸恢復。1例7歲患兒因腮腺炎誘發出現嘔吐意識障礙，伴舌、雙上肢震顫，無Hcy升高。另1例9歲患兒因心肌炎誘發出現雙上肢震顫。

2.2實驗室檢查高Hcy血癥17例，其中4例發病年齡＜4歲，13例＞4歲。1例2歲10月起病未測血Hcy；4例無Hcy升高，其中3例分別于1歲2個月、1歲2個月、1歲10個月起病，1例7歲起病。貧血9例，均為大細胞性貧血。22例患者均無葉酸、vitB12缺乏。

2.3頭顱MRI18例行頭顱MRI檢測，17例發現異常，＜4歲者4例，13例＞4歲。雙基底節區對稱性異常者5例（其中1例＜4歲），胼胝體變薄1例，1例見雙側腦室后角旁髓鞘化未形成，側腦室旁、腦葉異常信號6例，7例腦萎縮，單純腦室增寬者3例，3例脊髓異常信號。1例示雙側小腦半球異常。2.4神經電生理檢查腦電圖：6/22例異常。肌電圖：8例行肌電圖檢查，5例提示下肢感覺或運動傳導速度減慢或波幅減低，4例伴雙下肢錐體束傳導延遲或未引出，2例雙下肢深感覺傳導路傳導延遲或未引出。

3 討論

MMA因發病機制不同，臨床表現多樣，尤以伴高Hcy血癥的cblC型多見［6］。本研究 22例患者，17例有血Hcy升高，驗證了遲發型亦為MMA伴Hcy血癥常見。HUEMER 等［2］分析58例遲發型cblC患者，溶血尿毒綜合征和肺動脈高壓是兒童的主要癥狀，對于青少年，精神紊亂、認知損害、共濟失調、脊髓病變是常見癥狀，血栓形成和腎小球病變幾乎僅見于成年人。近來HUEMER 等［7］總結 cbl不同分型的臨床表現得出，＞1歲MMA伴Hcy血癥具相似癥狀，但常見的仍為cblC型。本文患者的臨床表現較上具多樣性，具體如下。

3.1中樞神經系統

3.1.1神經精神癥狀本文6例患者（均＞4歲）有精神紊亂，或首發或病程中出現。LIU等［8］報道5例基因確診的cblC型，均以神經精神癥狀為首發，提示cblC患者異常增高的血MMA/tHcy對CNS的影響突出。認知障礙，構音不清、失語，抽搐、遺尿、感覺異常等亦提示遲發型MMA的中樞神經系統表現多樣。

3.1.2錐體束損害14例患者有錐體束損害［9］，主要表現為步態障礙、步基寬、肌張力高、病理征陽性，可能是由于錐體束走行較長，遠端對能量代謝異常敏感。

3.1.3錐體外系反應［10］前述兩例患兒分別在腮腺炎（單純MMA）及心肌炎（伴Hcy血癥）誘發后的表現，引發考慮遲發型MMA錐體外系癥狀可能易在誘因下急性發作，仍需進一步分析總結。

3.1.4脊髓病變［11］本文3例（13.64%）（發病年齡均＞4歲且均伴Hcy血癥）患者出現頸胸髓MR長T2、壓脂高信號，可見脊髓病變發生率增高，其出現亦支持cblC型可能。

3.2周圍神經系統7例患者發現腱反射減低，1例出現足下垂（均伴Hcy血癥），脊髓MRI均未見異常信號，5例進行了肌電圖檢查，證實均存在廣泛性周圍神經傳導速度減慢，波幅降低，提示異常增高的血MMA/tHcy對周圍神經的損害［12］。

3.3合并血栓性事件［2］多見于肺部大血管、深靜脈等，本文1例12歲患者以下肢深靜脈血栓形成首發，后出現咳嗽、納差、腹痛癥狀發現心臟器質性病變、間質性肺炎、腎損害，繼續深究才證實了MMA的存在。由HUEMER等［7］可知青少年MMA伴Hcy血癥首發血栓性事件，仍支持cblC的可能。

上述癥狀與 HUEMER等［2，7］總結一致，提示中樞、周圍神經病變及血栓性事件對于診斷遲發cblC型有較高價值。除外累及神經系統，遲發型MMA還可致內臟器官、骨骼病變。

3.4內臟受累表現心臟受累：6例患兒出現心臟結構性病變，其中2例 ＜4歲伴重度PAH（1例血tHcy升高，1例未測），＞4歲者4例（3例tHcy升高、1例正常）。PRADA等［13］對10例cblC型患者行心臟彩超發現3例＞1歲患兒存在結構性病變。肺肝腎臟病變［14-15］：5例患兒有咳嗽、氣促、酸中毒、高血氨、肺炎等癥狀，1例12歲患兒合并心功不全、呼吸衰竭。肝損傷8例，4歲前后異常者參半，＜4歲者2例為單純MMA，余6例均伴Hcy血癥。腎損傷4例，2例＜4歲（1例單純型，1例Hcy未測），2例伴Hcy血癥。

3.5骨折事件既往少見，1例伴Hcy血癥發病3個月后出現腓骨骨折，骨密度檢查和X線片均提示骨質疏松，考慮鈷胺素缺乏，成骨細胞活性減低所致［16］，是否存在甲基丙二酸等有機酸的蓄積對骨骼系統的影響，有待考究。

上述內臟病變（對Vitb12治療有反應者預后相對好）在＞1歲患兒均可出現，與 HUEMER 等［2，7］總結的 PAH、溶血尿毒綜合征是學齡前兒童的常見癥狀不一致；由于既往對遲發cblC型內臟病變報道較少，加之骨折的出現，這些癥狀對疾病的分型帶來困難。

3.6頭顱MRI主要表現為腦發育延遲和腦組織受損［17］。即腦溝、裂、池增寬，腦室擴張；胼胝體發育幼稚；腦白質容積減少及髓鞘化延遲。但遲發MMA頭顱影像表現缺乏大樣本量的總結分析。RADMANESH等［18］報道 ＞1歲患兒組出現腦外間隙增寬合并腦室增大者占43.48%（10/23），本文中40.91%（9/22）可見腦外間隙增寬，2例合并腦室擴張。胼胝體變薄、雙側腦室后角旁白質高信號均考慮和髓鞘化延遲有關。蒼白球異常信號考慮為腦組織受損表現。畢志超［19］對9例遲發型患者MR分析發現腦白質受累發生率較高，未發現基底節病變。本文5例可見蒼白球對稱性信號（其中1例7歲患兒存在大腦腳異常信號），提示雙側蒼白球對稱性病變的MRI表現可見于遲發型患者。此外，本文患者腦葉、小腦、脊髓異常信號均可見到。小腦半球病變少見［9］，可能和小腦顆粒細胞易受累有關。

綜上，遲發型MMA發病年齡各異，1～4歲起病者易累及心肺肝腎等臟器，癥狀顯著較＞4歲者重，伴或不伴高Hcy血癥均可見，伴Hcy血癥且對Vitb12治療有反應者提示可能為cblC型；＞4歲起病者，精神紊亂、認知損害、共濟失調、脊髓病變、血栓性事件支持cblC型的診斷，若出現內臟病變、骨折等少見情況需綜合考慮。頭顱MR表現提示遲發型MMA除可出現腦發育延遲，還可導致雙基底節對稱性損害，也可累及小腦、脊髓。