單胚胎移植應用于剖宮產史患者IVF妊娠結局及相關倫理問題探討

李游，伍瓊芳，田莉峰，蘇瓊

(江西省婦幼保健院輔助生殖中心，南昌 330006)

隨著二孩政策逐漸放開，越來越多的高齡、有剖宮產史的不孕婦女選擇體外受精-胚胎移植(IVF-ET)助孕[1-2]。2003年我國原衛生部發布的《人類輔助生殖技術規范》第五條規定：每周期移植胚胎總數不得超過3個，其中35歲以下婦女第1次助孕周期移植胚胎數不得超過2個[3]。有剖宮產史的婦女移植2枚及2枚以上胚胎時，多胎妊娠率也隨臨床妊娠率的提高而增加。雙胎妊娠除增加早產、流產、低體重兒、妊娠合并癥等常見母嬰并發癥風險外，有剖宮產史的婦女還容易發生瘢痕妊娠、兇險性前置胎盤、子宮破裂、產后出血、產時子宮切除等風險，嚴重威脅母兒健康[4-5]，同時給社會和家庭帶來了許多倫理問題。由此，經本院倫理委員會通過，本中心自2016年1月開始對有剖宮產史的不孕患者進行倫理宣教，建議行單胚胎移植(SET)。本研究通過前瞻性隊列研究，探討SET應用于剖宮產史女性IVF-ET治療的妊娠結局、母嬰并發癥及相關的倫理問題等。

資料與方法

一、研究對象

選擇2016年1～10月在我院行IVF-ET治療后有胚胎移植的剖宮產史女性，共入組患者206例。因為本研究是一項開放性的隊列研究，根據患者情況和患者夫妻充分溝通后由患者夫妻自行選擇移植胚胎個數，并在知情同意后簽署知情同意書。根據移植胚胎個數將患者分為SET組(A組，43例)，雙胚胎移植組(B組，163例)。入組患者納入標準如下：年齡20～42歲；不孕年限≥1年；體重指數(BMI)18～25 kg/m2；月經周期規律(26～35 d)，有排卵；不育原因為盆腔、輸卵管病變和(或)男性不育；單次剖宮產史。排除標準：存在與流產相關的染色體異常、反復自然流產、生殖系統畸形、生殖系統急性感染等；合并高泌乳素血癥、甲狀腺功能異常等內分泌疾病；合并子宮肌瘤、子宮內膜異位癥、子宮腺肌癥、多囊卵巢綜合征等；合并死胎、嬰兒畸形等不良孕產史。本研究經本院倫理委員會審核通過。

兩組患者又按照年齡(20～34歲、35～38歲、39～42歲)、是否為選擇性ET(非選擇性ET、選擇性ET)、是否為囊胚移植(囊胚移植、非囊胚移植)分為幾個亞組，比較各亞組之間的活產率。

二、研究方法

1. 促排卵方案：所有患者均采用早卵泡期超長方案降調節，即月經第2～3天使用GnRH-a(醋酸曲普瑞林，長效達菲林，3.75 mg/支，博福-益福生制藥，法國；或醋酸亮丙瑞林，貝依，3.75 mg/支，上海麗珠制藥)3.75 mg肌肉注射降調節，28～30 d后行B超檢查并檢測血清卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)水平，當FSH<5 U/L、LH<5 U/L、E2<183 pmol/L，竇卵泡直徑約4～6 mm時，開始使用促性腺激素(Gn)。根據患者B超情況，血FSH、LH、E2水平及BMI選擇Gn首次啟動劑量，根據陰道B超監測到的卵泡發育情況以及性激素水平調整Gn用量，添加注射用重組黃體生成素α(r-LH，Luverus，75 U/支，Serono公司，瑞士)和/或尿促性腺激素(HMG，75 U/支，珠海麗珠集團)。性激素水平的測定均采用瑞士羅氏公司生產的化學發光免疫分析儀及配套試劑。

2. IVF-ET：根據患者本身竇卵泡情況，當B超監測下至少有3個優勢卵泡平均直徑達18 mm以上，再結合血孕酮(P)、E2水平停用Gn，當晚肌肉注射重組人絨毛膜促性腺激素(r-HCG，艾澤，250 μg/支，Serono公司，瑞士)。此時初次評估卵巢過度刺激綜合征(OHSS)的發生風險，如果預計取卵數<15枚，E2<10 980 pmol/L，扳機時加用HCG(1 000 U/支，珠海麗珠集團)1 000～2 000 U。34～36 h后經陰道B超引導下行穿刺取卵術。常規IVF或ICSI。實驗室培養至取卵后第3天(D3)，和患者夫妻再次溝通移植胚胎個數并行ET，簽署知情同意書。為預防OHSS發生，部分患者胚胎繼續培養至D5、D6，行單囊胚移植。無胚胎移植的患者不納入研究；對于有多個胚胎移植的患者，選擇最優胚移植。

3. 黃體支持及妊娠診斷：取卵當日開始給予黃體酮注射液(20 mg/支，浙江仙琚)80 mg肌肉注射至胚胎移植日，移植后口服地屈孕酮片(達芙通，10 mg/片，雅培，荷蘭)20 mg，另加用黃體酮注射液60 mg肌肉注射或黃體酮緩釋凝膠(雪諾同8%，90 mg/支，Serono公司，瑞士)1支。移植后12～14 d，抽取靜脈血檢測β-HCG水平，判斷是否妊娠，并于移植后30 d行陰道B超檢查，以觀察到孕囊且孕囊內有胚芽、原始心管搏動者為臨床妊娠。

有剖宮產史的患者移植后雙胎妊娠者均建議行減胎治療，并簽知情同意書。三胎或三胎以上妊娠者經反復交待，均于懷孕后7～8周行早孕減胎治療。黃體支持至移植后兩個月，隨訪至胎兒分娩。

4. 觀測指標：兩組患者的一般資料，包括年齡、不孕年限、BMI、Gn天數、Gn總量、HCG日E2、獲卵數。兩組的妊娠結局、分娩結局、孕期并發癥發生情況。妊娠結局包括著床率、臨床妊娠率、多胎率、宮外孕率、流產率和活產率(活產率=活產分娩次數/移植例數)；分娩結局包括早產率、極低/低體重兒率、剖宮產率、出生缺陷胎率和巨大胎兒發生率；孕期并發癥包括妊娠期糖尿病(GDM)、妊娠期高血壓(PIH)、羊水量異常、胎膜早破、妊娠期肝內膽汁淤積綜合征(ICP)等。巨大兒指胎兒出生體重達到或超過4 000 g；低體重兒指胎兒出生體重小于2 500 g；早產是指妊娠滿28周但不足37周分娩。

三、統計學方法

結 果

一、兩組一般情況比較

兩組患者的年齡、不孕年限、BMI、Gn天數、Gn總量、HCG日E2水平比較均無顯著性差異(P>0.05)；A組獲卵數顯著高于B組(P<0.05)(表1)。

表1 兩組一般情況比較(-±s)

注：與B組比較，*P<0.05

二、兩組患者的妊娠結局比較

兩組著床率、臨床妊娠率、宮外孕率、流產率、活產率、早產率、極低/低體重兒率比較均無顯著性差異(P>0.05)。兩組均無中重度OHSS發生。A組多胎率顯著低于B組(P<0.05)。兩組均無三胎發生，A組16例單胎分娩，1例單卵雙胎分娩，共出生18名嬰兒。B組有2例減胎，其中1例晚期流產；7例自然減滅；1例宮內宮外同時妊娠；孕晚期因產檢發現胎兒畸形引產2例，分別為淋巴囊腫和腦積水；雙胎妊娠中有1例1名女嬰為極低體重兒出生后夭折；共有48例單胎分娩，19例雙胎分娩，共出生86名嬰兒。A組剖宮產率100.00%，B組剖宮產率為95.52%，兩組比較有顯著性差異(P<0.05)(表2)；B組中有3例自然分娩，均為單胎。兩組均無出生缺陷及巨大胎兒發生。孕婦并發癥中，A組GDM 1例，單胎；B組PIH 1例，GDM 2例，均為單胎；兩組均無其它并發癥發生。

表2 兩組妊娠結局比較(%)

注：與B組比較，*P<0.05

三、各亞組之間的活產率比較

按不同年齡分組中，A、B兩組各不同亞組之間活產率無顯著性差異(P>0.05)，但活產率均有隨年齡增加而降低的趨勢(表3)。A、B兩組中非選擇性ET和選擇性ET亞組間活產率比較無顯著性差異(P>0.05)，但選擇性ET組有大于非選擇性ET組的趨勢，雖然并無顯著性差異(P>0.05)(表4)。A組中有12例行D5囊胚移植，6例行D6囊胚移植，囊胚移植亞組活產率為55.56%(10/18)，非囊胚移植亞組活產率28.00%(7/25)；B組未行D5、D6囊胚移植，非囊胚移植活產率41.10%(67/163)。

表3 各不同年齡亞組的活產率比較(%)

表4 選擇性ET和非選擇性ET亞組的活產率比較(%)

討 論

世界衛生組織(WHO)對亞洲的母嬰健康調查結果顯示我國剖宮產率高達46.2%，其中無指征的剖宮產率占11.7%，位居世界第一[6]。剖宮產給IVF治療和再次妊娠帶來了很多風險，例如妊娠前子宮內膜炎、宮腔積液、瘢痕子宮憩室；早期妊娠的瘢痕妊娠、切口妊娠、子宮穿孔；中晚期妊娠的胎盤粘連、胎盤植入、子宮破裂、兇險性前置胎盤、大出血等[7-10]。剖宮產史患者移植兩枚或兩枚以上胚胎明顯增加了多胎妊娠率，給家庭和社會帶來了很多健康及倫理問題。有研究顯示，剖宮產手術史可能降低IVF-ET患者的胚胎種植率和臨床妊娠率，增加胚胎移植難度[5]。對瘢痕子宮婦女應嚴格控制移植胚胎數目，妊娠后加強孕期監管。醫學倫理學要求人類輔助生殖技術(ART)要安全、有效、合理，要保障個人、家庭以及后代的健康和利益，維護社會公益。ART治療真正意義的成功是獲得單胎足月活產兒。臨床上降低多胎妊娠的方法主要有兩種：一是施行減胎術，這屬于補救性措施，可能對母體產生生理創傷，存在胚胎浪費；且操作本身有風險和發生并發癥的可能，術后流產、早產等不良妊娠結局發生率增加；患者及家屬容易有抗拒心理和術后的心理創傷；存在社會倫理問題[11-12]。二是減少移植胚胎的數目，它是一種預防性措施，能有效克服減胎術的弊端[13]。

本研究共入組206例患者，僅有43例(20.87%)有剖宮產史的患者選擇SET，大部分患者出于對成功率的考慮，堅決要求移植兩枚胚胎。獲卵的多少和移植胚胎個數以及OHSS的發生密切相關[14]。A組的獲卵數顯著高于B組(P<0.05)，認為SET組可能出于預防OHSS發生而沒有選擇移植兩枚胚胎。ART中移植的胚胎數較多成為多胎妊娠的主要來源。SET是降低多胎妊娠率的有效策略[15-17]。本研究中，兩組活產率無統計學差異，但A組多胎率(4.35%)顯著低于B組的27.37%(P<0.05)；A組剖宮產率(100.00%)顯著高于B組的95.52%(P<0.05)，B組中有3例自然分娩，均為單胎。既往一次子宮下段剖宮產史的婦女再次妊娠選擇陰道分娩總體是安全的[18]，但行IVF-ET治療后的試管嬰兒，無論是患者自身的原因，還是醫生和醫療機構出于對子宮破裂的擔心等，造成剖宮產率居高不下[19-20]，這可能是A組剖宮產率反而高于B組的原因。而將兩組患者按年齡、是否為選擇性ET、是否為囊胚移植進行亞組統計，發現兩組活產率都是隨年齡增加而降低；選擇性ET的活產率有高于非選擇組的趨勢，囊胚移植組活產率亦有高于非囊胚移植組的趨勢，但無顯著性差異(P>0.05)，與相關報道符合[21-23]，這可能與每組例數較少有關。提示在剖宮產史女性中，SET的活產率并不低于雙胚胎移植，且能明顯減少多胎妊娠的發生。

醫學倫理學要求我們要尊重患者夫婦的生育要求，本著有利于患者、保護后代和有利于社會公益的原則，對患者情況全面分析，與患者充分溝通，選擇性地行單卵裂期胚胎或單囊胚移植，有效減少多胎妊娠。從倫理學角度，我們要做好以下幾點：一是根據本科室情況和患者自身條件與夫妻充分溝通，如實介紹情況。如瘢痕子宮的影響、囊胚培養成功率、單胚胎(卵裂期或囊胚)移植成功率、多胎妊娠發生率及并發癥、多胎減胎風險及相關費用等。二是一定要充分告知患者夫妻，選擇性單囊胚移植可以降低多胎妊娠率和減少OHSS發生的風險，但是僅有40%～50%左右的卵裂期優質胚胎可發育到囊胚，如果完全進行囊胚培養將有20%～40%的患者因沒有胚胎發育到囊胚而取消移植。所以，高齡、胚胎質量差，既往IVF失敗的患者，不建議囊胚培養和移植。三是建立一個醫務人員人性化關懷與全社會倫理關懷并舉的寬容環境，尊重患者夫妻的選擇，以保護女性的生命安全權與生育健康權為優先，優生優育，減少出生缺陷率，減輕家庭及社會的負擔。

綜上所述，剖宮產史女性行輔助生殖治療時，選擇SET并不降低活產率且能有效降低多胎率，更符合倫理學要求。

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