銀丹心腦通軟膠囊聯合丹參酮ⅡA磺酸鈉治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病不穩定型心絞痛臨床研究

張萬義，蘇燕玲，胡為民

（北京市房山區良鄉醫院，北京 102401）

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)不穩定型心絞痛（unstable angina，UA）是指因各種原因導致冠狀動脈粥樣硬化，或各種原因導致冠狀動脈不同程度狹窄，引起心肌氧供缺乏，出現以心前區壓榨樣憋悶、疼痛為主要表現的臨床綜合征[1]。冠狀動脈血管內皮功能異常和冠狀動脈粥樣硬化是UA發病的重要機制之一[2]。UA病情發展迅速，常因救治不及時而轉為急性心肌梗死（AMI），導致心臟猝死發生，嚴重危害患者健康[3]。UA是具有潛在危險的嚴重疾病，治療應是即刻緩解缺血和預防嚴重不良反應，主要治療手段包括抗缺血治療、抗血栓治療和有創治療等。丹參酮ⅡA是中藥丹參的有效提取成分，具有抗血小板聚集、降低血液黏度、保護血管內皮功能等作用，廣泛應用于UA的治療。銀丹心腦通軟膠囊由銀杏葉、丹參、絞股藍等組方，具有活血、止痛、行氣除脹的功效，能有效緩解UA患者的臨床癥狀，改善因冠狀動脈粥樣硬化導致的心肌缺血[4]。本研究中采用銀丹心腦通軟膠囊聯合丹參酮ⅡA磺酸鈉治療UA，療效顯著。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

診斷標準：參照中華醫學會心血管病學分會2007年《不穩定型心絞痛和非ST段抬高型心肌梗死診斷與治療指南》中的診斷標準[5]；典型的UA癥狀；發作時心電圖有典型的缺血性改變；發作時心肌酶檢查可見肌鈣蛋白 T（cTn T）、肌鈣蛋白 I（cTn I）或肌酸激酶同工酶（CK-MB）在正常范圍內，并無典型性心肌急性梗死表現。

納入標準：符合UA診斷標準；發作時心電圖表現有明顯心肌缺血征象，具體表現為可見2個肢導或相鄰胸導ST段壓低≥0.05 mV，或表現為相應導聯T波倒置，或經運動平板試驗證實陽性，或經冠狀動脈血管造影證實有心臟血管部分阻塞；年齡42～80歲；心絞痛發作頻率不低于3次／周；無明顯肝腎功能損傷；患者均簽署知情同意書。

排除標準：經臨床確診為冠心病穩定型心絞痛類型；發病時確診為急性心肌梗死；合并重度心律失常、心力衰竭；有嚴重肝腎功能不全，或出血、栓塞、感染等全身性疾病。

病例選擇與分組：選擇醫院心血管內科2014年1月至2017年1月收治的UA患者179例，按隨機數字表表法分為對照組90例和觀察組89例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。詳見表1。

1.2 方法

兩組患者均給予冠心病常規健康教育，低鹽、低脂飲食，適當運動。對照組患者給予常規基礎治療，包括單硝酸異山梨酯緩釋片（每次30 mg，每日1次），酒石酸美托洛爾片（每次25 mg，每日2次），馬來酸依那普利片（每次10 mg，每日1次），阿司匹林腸溶片（每次100 mg，每日 1次），阿托伐他汀片（每次20 mg，每日 1次）；同時，給予丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液（上海上藥第一生化藥業有限公司，國藥準字H31022558，規格為每支2 mL∶10 mg）50 mg，加入 0.9% 氯化鈉注射液 250 mL，靜脈滴注，每日1次；心絞痛發作時舌下含化硝酸甘油片（每次0.5 mg）。觀察組患者在對照組基礎上加用銀丹心腦通軟膠囊（貴州百靈企業集團制藥股份有限公司，國藥準字 Z20027144，規格為每粒 0.4 g）3 粒 ／次，每日 3 次。高血壓患者根據血壓情況口服硝苯地平緩釋片（20 mg，每日1次），晨服，以控制血壓；糖尿病患者根據血糖情況給予二甲雙胍片（每次0.25 g，每日 2次）以控制血糖。兩組療程均為2周。

1.3 觀察指標及療效判定標準

參考《中藥新藥臨床研究指導原則》中的評價方法，以受試患者心電圖改變情況進行評價[6]。顯效：靜息狀態下心電圖恢復正常，無心絞痛發作或發作次數顯著減少，口服硝酸甘油用量減少80%以上。有效：靜息狀態下心電圖示連續2個導聯的ST段下降，經治療后ST段上升1.5 mm以上，但仍未達基線水平；或胸部導聯倒置T波變淺達50%以上；或T波轉為直立；心絞痛發作次數減少，口服硝酸甘油用量減少50%以上，但仍小于80%。無效：靜息心電圖與治療前基本相同，心絞痛發作次數未見減少或加重，口服硝酸甘油用量減少小于50%。以前兩者合計為總有效率。

表1 兩組患者一般資料比較

頸動脈內-中膜厚度（IMT）測量：所有患者治療前后用彩色超聲診斷儀（美國通用電氣公司）檢測雙側頸動脈、雙側頸動脈分叉處、雙側頸內動脈顱外段的IMT，以頸動脈 IMT≥1.0 mm、頸總動脈分叉 IMT≥1.2 mm為增厚標準，其中增厚≥1.5 mm為粥樣硬化斑塊形成標準，取檢測位置中最大值。動脈粥樣硬化斑塊最大厚度（Tmax）與最大長度（Lmax）測定：用彩色超聲診斷儀分別在縱切面、橫切面上測量斑塊 Tmax和 Lmax，多發斑塊者取數值最大的。

治療2周后，所有患者晨起空腹狀態下靜脈采血約8 mL，3 000 r／min離心并分離血清，采用日本7150型全自動生化分析儀測定生化指標，包括C反應蛋白（CRP）、白細胞介素 6（IL-6）、腫瘤壞死因子 α（TNF-α）及轉化生長因子 β1（TGF- β1）。

1.4 統計學處理

采用SPSS 17.0統計軟件處理數據。計數資料采用百分率(%)表示，行 χ2檢驗；計量資料采用均數±標準差（±s）表示，行 t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表4。兩組患者治療過程中肝腎功能未出現明顯異常。對照組出現5例上腹隱痛及輕度惡心等不適，發生率為5.56%；觀察組出現3例惡心，發生率為3.37%。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P ＞0.05)。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

表3 兩組患者頸動脈內-中膜厚度及動脈粥樣硬化斑塊大小比較（±s，mm）

表3 兩組患者頸動脈內-中膜厚度及動脈粥樣硬化斑塊大小比較（±s，mm）

注：與本組治療前比較， P＜0.05。下表同。

組別I M T L max T max對照組(n=9 0)觀察組(n=8 9)t值P值治療前1.3 1 ± 0.0 9 1.3 0 ± 0.1 1 0.6 6 5 0.5 0 7治療后1.1 8 ± 0.1 5 0.8 2 ± 0.0 7 2 0.5 3 7＜ 0.0 0 1治療前5.8 7 ± 0.3 5 5.7 7 ± 0.3 7 1.8 5 8 0.0 6 5治療后4.8 5 ± 0.7 4 3.9 1 ± 0.3 1 1 1.0 6 2＜ 0.0 0 1治療前3.5 1 ± 0.4 9 3.4 7 ± 0.5 7 0.5 0 4 0.6 1 5治療后2.8 9 ± 1.2 3 1.9 8 ± 0.7 6 5.9 4 2＜ 0.0 0 1

表4 兩組患者 CRP，IL-6，TNF- 及 TGF- 1比較（±s）

表4 兩組患者 CRP，IL-6，TNF- 及 TGF- 1比較（±s）

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3 討論

UA是因炎癥等多種不同因素致冠狀動脈內已有粥樣斑塊突然破裂和局部潰瘍形成，導致局灶性血小板聚集，形成大小不等的血栓，引起冠狀動脈供血不足。其發生機制主要是血管內皮細胞正常功能出現障礙，冠狀動脈內粥樣硬化斑塊出現破裂，導致血小板聚集，釋放與凝血相關的血小板活化因子，從而形成血栓，引起冠狀動脈管腔不同程度狹窄，導致供血不足[7-8]。研究顯示，炎性反應，特別是多種炎性細胞因子在UA的發生、發展過程中發揮重要作用，冠心病動脈粥樣硬化的形成就是在多種炎性因子參與下的慢性隱匿性的炎性反應[9-10]。TNF-α是由單核、巨噬細胞產生的炎性細胞因子，在炎性反應的啟動、維持中發揮重要作用。IL-6又稱為前炎性細胞因子，在各種炎性細胞因子的分泌過程中起開關作用。TGF-β1可特異性激活巨噬細胞和氧自由基，誘導組織相容性抗原產生，促進炎性反應發生。因此，積極控制UA發病過程中的炎性反應是治療冠心病不穩定型心絞痛、心肌梗死等急性冠脈綜合征的重要策略[11]。動脈粥樣硬化屬全身性疾病，與冠心病和頸動脈粥樣硬化等疾病的發生、發展過程密切相關。因此，檢測頸動脈IMT和動脈粥樣硬化斑塊的大小可作為預測心血管事件的獨立危險因素。目前，最新公布的中國高血壓防治指南中已將頸動脈IMT≥0.9 mm作為高血壓病引起靶器官損害的重要循證醫學證據之一[12-13]。

UA屬中醫“胸痹心痛病”范疇，由痰濁、氣滯、水飲、瘀血等病理因素阻于胸脈，痹阻胸陽，胸陽不振，氣滯血阻，發為胸悶、心悸、氣短癥狀，甚至胸痛難耐[14-16]。銀丹心腦通軟膠囊由銀杏葉、丹參、冰片、田三七、生山楂、絞股藍、燈盞細辛等組方，具有活血、行氣、止痛的功效，主要用于氣滯血瘀引起的胸痛、胸悶、心悸、氣短等。銀杏葉的主要提取物銀杏葉黃酮具有顯著的抗氧化作用，能顯著減少自由基的產生，有效緩解動脈粥樣硬化性病變，減輕炎性反應[17]。燈盞、細辛、絞股藍中含有的黃酮類、皂苷類、甾醇類等有效成分可顯著抗血小板聚集、調脂、穩定斑塊，也可明顯減輕炎性反應中超敏C反應蛋白（hs-CRP）、IL-6、同型半胱氨酸（Hcy）等炎性細胞因子的分泌，減輕炎性反應[18]。丹參酮ⅡA磺酸鈉能顯著阻斷纖維蛋白原形成，從而延緩動脈粥樣硬化，緩解冠心病的病理變化[19]。同時，丹參酮ⅡA磺酸鈉具有顯著抗氧化、抗氧自由基、防治心肌缺血-再灌注損傷的作用，并抑制炎性細胞因子的產生，如抑制TNF-α、人白細胞分化抗原 40（CD40）、纖維蛋白原（Fib）、金屬基質蛋白酶（MMPs）等表達，從而抑制炎性細胞活化及趨化因子、炎性細胞因子表達，減輕炎性反應。

本研究結果顯示，兩組患者治療后，觀察組總有效率明顯高于對照組，提示聯合用藥能顯著改善UA患者的臨床癥狀，療效確切。兩組患者治療前頸動脈IMT已呈不同程度增厚表現，且超過0.9 mm，同時出現大小不等的頸動脈粥樣斑塊，提示UA已存在不同程度靶器官受損。治療后，觀察組頸動脈IMT有明顯下降趨勢，且動脈粥樣硬化斑塊的大小明顯變小，提示聯合用藥能有效降低動脈粥樣硬化程度。兩者聯合應用能顯著降低UA患者血清中炎性因子IL-6，TNF-α及TGF-β1水平，降低炎性微狀態敏感指標CRP水平，提示兩藥聯合應用可顯著減輕UA患者炎性反應，從而發揮保護作用。這與文獻[20-21]報道結果基本一致。但本研究中未對聯合用藥與單獨使用銀丹心腦通軟膠囊、丹參酮ⅡA磺酸鈉的療效進行比較，后續需要進一步深入研究。

綜上所述，銀丹心腦通軟膠囊聯合丹參酮ⅡA磺酸鈉治療UA療效顯著，能顯著改善動脈粥樣硬化程度，減輕因粥樣硬化所致炎癥狀態，不良反應少，值得推廣。

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