早期胃癌淋巴結轉移的多因素分析

閔叢叢 張 靜 丁士剛 王 曄 付 衛 周 鑫

(北京大學第三醫院消化科，北京 100191)

我國胃癌的發病率和死亡率在惡性腫瘤中均高居第2位[1]，嚴重威脅人類的健康。早期胃癌是腫瘤局限于黏膜層或黏膜下層，無論病灶大小和有無淋巴結轉移，預后較好，5年生存率達90%以上[2]。近年來，隨著內鏡技術的迅速發展，內鏡黏膜下剝離術(endoscopic submucosal dissection，ESD)已成為治療早期胃癌的首選方法[6]，無淋巴結轉移是ESD治療早期胃癌的重要前提，故淋巴結轉移是影響早期胃癌治療方式選擇的關鍵因素。目前，臨床上準確判斷淋巴結轉移仍存在一定困難，因此，分析早期胃癌臨床病理因素和淋巴結轉移的相關性對于術前評估淋巴結狀態具有重要意義。ESD治療早期胃癌因無法進行徹底的淋巴結清掃而不能獲得淋巴結轉移信息，而手術切除可同時獲得臨床病理因素和淋巴結轉移兩方面的資料。既往關于早期胃癌淋巴結轉移的相關因素尚存在爭議，本研究通過回顧性分析2010～2016年我院186例早期胃癌行胃癌根治術的臨床病理資料，旨在探討早期胃癌淋巴結轉移的相關因素，為早期胃癌患者選擇最佳的治療方案提供理論依據。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

病例選擇標準：①2010～2016年于我院外科接受胃癌根治術(全胃/胃大部切除術+淋巴結清掃術)且術后病理診斷為胃癌；②符合日本胃癌學會(Japanese Gastric Cancer Association，JGCA)關于早期胃癌的定義,即腫瘤局限于黏膜層或黏膜下層，無論有無淋巴結轉移[3]；③患者具有完整的臨床和病理資料；④術前均未接受過放化療。排除標準：進展期胃癌；既往因胃癌接受過內鏡下治療后追加手術的早期胃癌。

檢索我院外科胃癌數據庫，符合入選標準和排除標準，共入組186例早期胃癌，其中男130例，女56例。年齡25～87歲，(61.1±12.6)歲。近端胃癌根治術29例，遠端胃癌根治術126例，全胃胃癌根治術31例。清掃淋巴結總數為3803枚，平均清掃淋巴結20.4枚。根據手術病理淋巴結轉移情況，將早期胃癌患者分為有淋巴結轉移組(22例)和無淋巴結轉移組(164例)。

1.2 觀察指標

性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤部位、大體分型、有無潰瘍、浸潤深度、組織學分型、腫瘤數目等臨床病理特征。參照日本胃癌學會(JGCA)2014年制定的胃癌治療第4版[3]，腫瘤大小以腫瘤的最大直徑計算，腫瘤數目以術后病理的病灶數目為準，分為單發和多發(≥2個病灶)，浸潤深度以最深一點處病灶的浸潤程度為準，分為黏膜層和黏膜下層。以胃大彎和胃小彎3等分，將胃分為上、中、下部，上部包括賁門和胃底，中部包括胃體，下部包括胃竇和幽門。大體分型分為隆起型(Ⅰ和Ⅱa型)，平坦型(Ⅱb型)，凹陷型(Ⅱc和Ⅲ型)以及復合型(包含兩種類型)。組織學分型分為分化型和未分化型，前者包括高中分化腺癌、管狀腺癌、乳頭狀腺癌，后者包括低分化腺癌、黏液腺癌、印戒細胞癌及未分化腺癌。

1.3 統計學處理

采用SPSS18.0軟件進行統計學分析。采用二元logistic回歸分析早期胃癌淋巴結轉移與臨床病理特征之間的關系，采用多因素logistic回歸模型進行多因素分析，并聯合獨立影響因素進行分層分析。P<0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1 早期胃癌淋巴結轉移的單因素分析

單因素分析顯示浸潤深度(OR=3.243，P=0.020)、組織學分型(OR=3.493，P=0.013)、有無潰瘍(OR=6.566，P=0.013)與早期胃癌淋巴結轉移顯著相關。與局限于黏膜內、分化型、無潰瘍的早期胃癌相比，浸潤至黏膜下層、未分化型以及合并潰瘍的早期胃癌更容易發生淋巴結轉移。患者的年齡、性別、腫瘤部位、腫瘤大小、大體分型、腫瘤數目均與淋巴結轉移無關(P均>0.05)，見表1。

2.2 早期胃癌淋巴結轉移的多因素分析

對logistic回歸模型單因素分析中有意義的自變量(浸潤深度、組織學分型和有無潰瘍)和可能有意義的因素(腫瘤大小)進行多因素分析，結果顯示浸潤至黏膜下層(OR=3.370，95%CI:1.191～9.537，P=0.022)、未分化型(OR=3.325，95%CI:1.187～9.313，P=0.022)、合并潰瘍(OR=5.202，95%CI:1.144～23.662，P=0.033)是早期胃癌淋巴結轉移的獨立影響因素，其中潰瘍是作用最強的影響因素，即合并潰瘍的早期胃癌發生淋巴結轉移的風險是不合并潰瘍的5.202倍(表2)。

2.3 分層分析

將上述3個獨立影響因素(浸潤深度、組織學分型、有無潰瘍)進一步分層分析顯示，當腫瘤為分化型且不合并潰瘍時，無論浸潤深度，均未見淋巴結轉移(0/41)；當腫瘤為未分化型且不合并潰瘍時，僅2例出現淋巴結轉移；其余合并潰瘍的各組均出現淋巴結轉移，且合并的影響因素越多，淋巴結轉移幾率越大，當腫瘤同時浸潤至黏膜下層、未分化型且合并潰瘍時，淋巴結轉移率高達37.5%(12/32)。

3 討論

早期胃癌的預后較好，隨著內鏡微創技術的發展，ESD已成為治療早胃癌的新選擇[4,5]，無淋巴結轉移是內鏡治療的重要前提。因此，術前準確評估淋巴結轉移對于早期胃癌患者治療方式的選擇至關重要。超聲內鏡和多螺旋CT等影像學檢查對判斷早期胃癌淋巴結轉移的敏感性和特異性不理想[6,7]，因此，分析早期胃癌淋巴結轉移的相關因素具有重要的臨床意義，但目前關于早期胃癌淋巴結轉移相關因素的研究尚無統一意見。

表1 早期胃癌淋巴結轉移的單因素分析

表2 早期胃癌淋巴結轉移的多因素logistic回歸分析

本研究單因素分析顯示浸潤深度、組織學分型、有無潰瘍與早期胃癌淋巴結轉移顯著相關(P<0.05)，多因素分析表明腫瘤浸潤至黏膜下層、未分化型、合并潰瘍是早期胃癌淋巴結轉移的獨立影響因素。早期胃癌的淋巴結轉移率約7.8%～18.3%[8～10]。本研究186例早期胃癌的淋巴結轉移率為11.8%，黏膜下癌的淋巴結轉移率明顯高于黏膜內癌(17.8%和6.2%)，差異有統計學意義(P=0.020)，且浸潤深度是早期胃癌淋巴結轉移的獨立影響因素(OR=3.370，95%CI:1.191～9.537)，與范曉飛等[11]、婁喬等[12]、Shen等[13]、Lim等[14]的研究結果一致。這可能是由于胃壁黏膜下層有豐富的毛細淋巴管和血管，且淋巴管內皮細胞之間間隙較大，當腫瘤細胞浸潤至黏膜下層時，容易侵入淋巴管[15]。既往研究顯示[11～13]，組織學分型也是影響早期胃癌淋巴結轉移的重要因素。本研究單因素分析顯示組織學分型與早期胃癌淋巴結轉移顯著相關(P=0.013)，多因素分析顯示組織學分型是早期胃癌淋巴結轉移的獨立影響因素(OR=3.325，95%CI:1.187～9.313)，與上述研究結果相似。

Haruta等[16]認為潰瘍是早期胃癌淋巴結轉移的獨立影響因素，而多數研究未發現潰瘍與早期胃癌淋巴結轉移相關[11-13, 17]。在本研究中，合并潰瘍的早期胃癌淋巴結轉移率明顯高于無潰瘍者[16.8%(20/119)vs. 3.0%(2/67)，P=0.013]，而伴淋巴結轉移中高達90.9%(20/22)的患者合并潰瘍，而不伴淋巴結轉移者中的比例為60.4%(99/164)(P<0.05)；多因素分析顯示潰瘍是早期胃癌淋巴結轉移作用最強的獨立影響因素(OR=5.202)。進一步分層分析表明，分化型且不合并潰瘍的早期胃癌，無論浸潤深度和腫瘤大小，均未見淋巴結轉移(0/41)，這部分病人可考慮行內鏡下ESD治療，但需要仔細評估術后病理標本，包括浸潤深度、基底側切緣和水平側切緣是否有癌殘留以及有無脈管內癌栓，必要時追加手術，術后也應密切隨訪；當腫瘤為未分化型且不合并潰瘍時，只有2例出現淋巴結轉移，其腫瘤最大直徑均超過2 cm；合并潰瘍的早期胃癌患者均有淋巴結轉移。由此我們可以看出，有無潰瘍是影響早期胃癌淋巴結轉移的重要因素，可為早期胃癌術前淋巴結轉移狀態評估及治療方式選擇提供理論依據，對我國早期胃癌ESD擴大適應證的探索具有一定的指導意義，這是本研究與既往多數研究的不同之處。潰瘍促進淋巴結轉移的機制可能與組織炎癥有關，潰瘍基底部的炎癥反應導致充血、毛細血管水腫，從而增加內皮細胞間隙，有利于癌細胞的侵襲，癌細胞沿著毛細血管侵入淋巴管，然后發生淋巴結轉移[18]。

另外，很多研究[11～14]表明腫瘤大小(≥2 cm)是早期胃癌淋巴結轉移的獨立危險因素，而本研究未得出相似的結論，可能與樣本例數偏少有關，有待擴大樣本量進一步驗證。Shen等[13]和Lim等[14]報道大體分型與早期胃癌淋巴結轉移有關，本研究早期胃癌以凹陷型多見(104/186)，且凹陷型的轉移率較高(15.4%)，但并未發現大體分型與淋巴結轉移具有相關性(P=0.686)。范曉飛等[11]和Jin等[17]研究表明女性是早期胃癌淋巴結轉移的獨立影響因素，雖然本研究中女性患者的淋巴結轉移率相對較高(17.9%)，但差異無統計學意義(P>0.05)。

綜上所述，腫瘤浸潤至黏膜下層、未分化型以及合并潰瘍均是早期胃癌淋巴結轉移的獨立影響因素，其中合并潰瘍時出現淋巴結轉移的風險更大，可為術前治療方式的合理選擇提供重要參考。本研究中分化型且不合并潰瘍的早期胃癌淋巴結轉移的風險較低，可考慮行內鏡下治療，但術后應密切隨訪，必要時追加手術。本研究的不足之處是一項單中心回顧性研究，樣本例數偏少，需要擴大樣本量進行驗證得出可靠結論。

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