TACE聯(lián)合放射性粒子組織間放療對(duì)原發(fā)性肝癌患者惡性生物學(xué)指標(biāo)水平的影響

童武松 潘金華 邱曉莉 王松林

原發(fā)性肝癌(primary hepatocellular carcinomaon，HCC)是臨床上常見(jiàn)且惡性程度較高的腫瘤，其治愈率低，多數(shù)患者因局部復(fù)發(fā)或病灶轉(zhuǎn)移導(dǎo)致治療失敗，病死率較高。目前，肝動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是應(yīng)用較為廣泛的一種治療手段，但復(fù)發(fā)率極高，需反復(fù)治療，嚴(yán)重?fù)p害患者身心健康。近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的放射性粒子125I組織間放療是一種姑息性治療方式，利用125I粒子釋放的X射線和γ射線殺死肝癌細(xì)胞，并能夠避免正常肝組織受到破壞[1]。本研究中采用TACE聯(lián)合放射性粒子125I組織間放療治療HCC患者，旨在有效改善患者惡性生物學(xué)指標(biāo)水平，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年2月至2016年3月來(lái)我院就診的HCC患者80例，所有入選患者符合2000年中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)制定的關(guān)于HCC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)影像學(xué)診斷為HCC并符合手術(shù)切除指征；②據(jù)巴塞羅那(BCLC)分期標(biāo)準(zhǔn)，入選B或C期；③據(jù)肝功能Child-Pugh分級(jí)為A或B級(jí)；④無(wú)125I植入禁忌證；⑤所有納入患者預(yù)計(jì)生存期至少為1年。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在凝血功能障礙和大量腹水者；②彌漫性肝癌患者；③心、腦、腎存在嚴(yán)重障礙者；④孕婦及哺乳期者。2組患者在術(shù)前均簽署知情同意書(shū)。將所有患者隨機(jī)分為對(duì)照組(n=40)和治療組(n=40)，對(duì)照組給予單純TACE治療，治療組給予TACE聯(lián)合放射性粒子125I組織間放療。對(duì)照組男性26例，女性14例；年齡21～62歲，平均(41.13±2.52)歲；BCLC分期B期22例，C期18例；Child-Pugh分級(jí)A級(jí)19例，B級(jí)21例；腫瘤平均直徑(5.68±2.41)cm。治療組男性25例，女性15例；年齡20～61歲，平均(42.24±2.41)歲；BCLC分期B期21例，C期19例；Child-Pugh分級(jí)A級(jí)22例，B級(jí)18例；腫瘤平均直徑(5.72±2.26)cm。2組患者在性別、年齡、病情和腫瘤平均直徑等方面比較，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，組間具有可比性。

1.2 方法

對(duì)照組采用單純TACE治療：股動(dòng)脈穿刺，利用Cobra導(dǎo)管超選擇至肝總動(dòng)脈，明確體內(nèi)腫瘤的位置和供血血管等信息。將50 mg洛鉑、5 mL 5%葡萄糖注射液和10 mL碘化油混合后注入腫瘤的供血?jiǎng)用}處，瘤染色消失停止栓塞。治療組采用TACE聯(lián)合放射性粒子125I組織間放療治療：TACE治療同對(duì)照組；TACE術(shù)后3周，在CT引導(dǎo)下利用18 G穿刺針經(jīng)皮穿刺組織深處并植入放射性粒子125I，每個(gè)粒子間隔0.5 cm，之后緩慢退針，進(jìn)行近距離放射治療。

1.3 觀察指標(biāo)

治療8周后采集2組空腹靜脈血，經(jīng)離心分離血清，置于-80 ℃待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)并比較2組患者血清中相關(guān)惡性生物學(xué)指標(biāo)水平：包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)和金屬蛋白酶(MMP)等腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)分子水平，細(xì)胞間粘附分子(ICAM-1)、內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子(ESM-1)和尿激酶型纖溶酶原激活物(uPA)等血清侵襲相關(guān)指標(biāo)水平，以及甲胎蛋白異質(zhì)體(AFP-L3)、高爾基體蛋白73(GP73)、可溶性B7-H3(SB7-H3)、α-L-巖藻糖苷酶(AFU)、組織蛋白酶S(Cat S)等肝癌標(biāo)志性分子水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

治療后治療組血清中相關(guān)惡性生物學(xué)指標(biāo)水平均顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 2組血清中相關(guān)惡性生物指標(biāo)水平的比較

3 討論

3.1 研究意義

HCC是一種惡性程度極高的疾病，且早期癥狀不明顯，易出現(xiàn)漏診，只有約20%的患者能夠接受手術(shù)治療，但因確診時(shí)已是中晚期，故無(wú)法采取根治性手術(shù)。TACE是臨床上常采取的姑息治療手段，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高，患者的存活率低[3]。放射性粒子125I組織間放療是近年來(lái)新興的治療方式，通過(guò)在患者病灶內(nèi)植入放射性125I粒子殺死癌細(xì)胞。TACE術(shù)后患者病灶內(nèi)積淀的碘化油不僅能夠有效抑制腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散，而且碘化油在病灶內(nèi)的高密度投影和殘留腫瘤細(xì)胞的低密度投影形成鮮明對(duì)比，更有利于125I粒子的植入。此外，部分腫瘤細(xì)胞已在TACE術(shù)后被殺滅，致使大量殘存的腫瘤細(xì)胞進(jìn)入增殖期，使得腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)周期趨于同步化，為125I粒子釋放射線殺死腫瘤細(xì)胞提供有利條件[4]。因此，TACE聯(lián)合放射性粒子125I組織間放療治療HCC能夠更有效地清除患者體內(nèi)病灶并保護(hù)腫瘤周圍的正常組織免受損傷。

3.2 同類研究比較

劉堯等[5]研究表明，VEGF和FGF二者均是影響腫瘤血管生長(zhǎng)的主要因素，其含量的升高，可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞游離分裂，加快腫瘤血管生成；駱紅霞等[6]報(bào)道，細(xì)胞外基質(zhì)受到腫瘤細(xì)胞侵襲是HCC發(fā)生的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，此過(guò)程必須借助MMP對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)和基膜的降解，且MMP可協(xié)同VEGF促進(jìn)腫瘤血管生長(zhǎng)，因此監(jiān)測(cè)MMP水平可反映腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)情況。ICAM-1、ESM-1和uPA作為血清侵襲相關(guān)指標(biāo)，主要促使腫瘤細(xì)胞穿透正常組織發(fā)生侵襲，在正常組織中表達(dá)較少，而在腫瘤組織中呈高表達(dá)水平，可明確反映腫瘤位置和轉(zhuǎn)移情況，有效地反映HCC的嚴(yán)重程度和治療效果。鄒劍鋒[7]報(bào)道，隨著HCC的發(fā)生發(fā)展，患者體內(nèi)的多種蛋白水平也會(huì)隨之變化，臨床上多采用血清肝癌活力分子AFP-L3、GP73、SB7-H3、AFU、Cat S作為肝癌標(biāo)志分子，評(píng)估肝癌的嚴(yán)重程度，且這些肝癌標(biāo)志分子均只在癌細(xì)胞中大量表達(dá)。

3.3 結(jié)果分析

本研究結(jié)果顯示，治療后治療組患者血清VEGF、FGF和MMP等腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)分子水平，ICAM-1、ESM-1和uPA等血清侵襲分子水平，以及AFP-L3、GP73、SB7-H3、AFU和Cat S等肝癌標(biāo)志分子水平均顯著低于對(duì)照組，提示TACE聯(lián)合放射性粒子125I組織間放療能夠更加有效地抑制腫瘤細(xì)胞增殖，降低腫瘤的惡性程度，其效果明顯優(yōu)于單純行TACE手術(shù)。推測(cè)是由以下因素導(dǎo)致：①由于125I粒子能量低，能夠在腫瘤靶區(qū)形成高度適形，最大程度地殺滅腫瘤細(xì)胞，同時(shí)將腫瘤細(xì)胞周圍正常組織的損傷降至最低；②血管內(nèi)皮細(xì)胞具有較強(qiáng)的增殖能力，對(duì)射線的敏感度較高，VEGF是血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性生長(zhǎng)因子，能夠促進(jìn)腫瘤新生血管的生成[8]。125I粒子釋放的射線可使內(nèi)皮細(xì)胞受損，抑制VEGF在病灶內(nèi)的表達(dá)，減少腫瘤新生血管的形成；③TACE聯(lián)合放射性粒子125I組織間放療治療可進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的變異和死亡，隨著腫瘤細(xì)胞的凋亡及壞死，機(jī)體血清中ICAM-1、ESM-1和uPA等血清侵襲分子水平及AFP-L3、GP73、SB7-H3、AFU和Cat S等肝癌標(biāo)志分子水平也隨之降低。

綜上所述，TACE聯(lián)合放射性粒子125I組織間放療治療HCC可有效抑制肝癌細(xì)胞的活躍度，促進(jìn)其變異和死亡，值得在臨床上開(kāi)展應(yīng)用。

[1] 楊偉萍，姚 波，韋長(zhǎng)元，等.超聲引導(dǎo)下125I放射性粒子植入治療原發(fā)性肝癌的臨床觀察〔J〕.中華腫瘤防治雜志，2012，19(12)：928-930.

[2] 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)〔S〕.臨床腫瘤學(xué)雜志，2011，16(10)：929-946.

[3] 倪嘉延，劉姍姍，許林鋒，等.原發(fā)性肝癌TACE與RFA聯(lián)合治療臨床研究的Meta分析〔J〕.中華腫瘤防治雜志，2013，20(18)：1441-1445.

[4] 歐盛秋，韋長(zhǎng)元，馬亦龍，等.125I放射性粒子聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌的臨床觀察〔J〕.中華腫瘤防治雜志，2014，21(17)：1373-1375.

[5] 劉 堯，王 宇，雷光焰，等.TACE聯(lián)合放射性粒子組織間放療對(duì)原發(fā)性肝癌患者惡性生物學(xué)指標(biāo)的影響〔J〕.海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2016，22(12)：1303-1306.

[6] 駱紅霞，李 進(jìn)，李月翠，等.白虎湯對(duì)原發(fā)性肝癌TACE術(shù)后患者M(jìn)MP-1、MMP-3、MMP-9蛋白酶的影響及其臨床意義〔J〕.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2016，34(2)：380-383.

[7] 鄒劍鋒.放射性125I粒子置入聯(lián)合TACE治療對(duì)原發(fā)性肝癌患者血清標(biāo)志物及腫瘤組織中凋亡分子的影響〔J〕.海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2016，22(11)：1129-1132.

[8] 董智剛，馬麗麗，李亞娟，等.手術(shù)切除聯(lián)合放射性粒子組織間放療對(duì)肝癌患者血清學(xué)指標(biāo)的影響〔J〕.海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2015，21(8)：1109-1111，1115.